聚焦新型冠狀病毒肺炎疫情：清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院專家訪談

引言：自2019年12月以來，武漢等地暴發(fā)的新型冠狀病毒肺炎疫情牽動人心,。社會各界人士,，特別是一線醫(yī)務(wù)、疾控和科研人員,，為抗擊新型冠狀病毒夙興夜寐,，正在做出艱苦卓越的努力?？刂菩滦凸跔畈《痉窝琢餍斜仨毤辛α?、綜合施策，離不開正確高效的領(lǐng)導(dǎo)指揮,、全民參與的群防群治,，也有賴于充分發(fā)揮科學(xué)研究的優(yōu)勢。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院有一支長期活躍在傳染病研究一線的科研隊伍,。在此,，我們采訪了其中的五位教授，從他們各自的研究領(lǐng)域,，分析新型冠狀病毒肺炎的發(fā)展態(tài)勢,、目前科學(xué)研究的重點和難點，為更快、更有效地遏制疾病的流行貢獻(xiàn)智慧和力量,。

訪談的問題從宏觀到微觀逐一展開,，涉及新型冠狀病毒肺炎的流行特征、致病機(jī)理,、病毒的感染與進(jìn)入細(xì)胞機(jī)制,、新藥和疫苗的研發(fā)等多個領(lǐng)域。本次接受訪談的五位教授以及他們的研究領(lǐng)域如下（按照回答問題的先后順序排列）：

程峰教授：致力于重大傳染病的防控技術(shù)政策及人口遷徙與健康關(guān)聯(lián)研究,。

程功教授：致力于蚊媒病毒傳染病致病傳播機(jī)理及抗病毒免疫研究,。

向燁教授：致力于重要致病病毒如埃博拉、SARS,、寨卡等組裝,、復(fù)制與侵染機(jī)制研究。

饒子和院士：致力于開展新發(fā),、再發(fā)人類疾病病原體的藥物靶點蛋白復(fù)合體研究等,。

張林琦教授：致力于艾滋病等人類重大病毒性傳染病的致病機(jī)理、抗病毒藥物抗體和疫苗研究,。

以下為訪談原文：

1,、去年年底起，新型冠狀病毒肺炎在武漢暴發(fā)流行并傳播到其他省份和國家,。從流行病學(xué)角度來看,，這類新型傳染病最有效的防控措施是什么？當(dāng)前面臨的最大挑戰(zhàn)是什么,？2003年SARS暴發(fā)的防治經(jīng)驗和教訓(xùn)對這次新型冠狀病毒的防控有何借鑒意義,？

程峰教授：

傳染病流行脫離不了三個基本環(huán)節(jié)，即傳染源,、傳播途徑和易感人群,。能夠散播病原體的人或動物就是傳染源。傳播途徑是病原體離開傳染源到達(dá)健康人所經(jīng)過的途徑,，如空氣傳播,、飲食傳播、生物媒介傳播等,。易感人群是指對某種傳染病缺乏免疫力而容易感染該病的人群,。任何針對這三個環(huán)節(jié)的有效措施就可以阻止傳染病的傳播。從2019年12月8日武漢出現(xiàn)第一例“不明原因肺炎”到診斷“新型冠狀病毒肺炎”的過程中,，人們對病原體2019-nCoV病毒逐步有了認(rèn)知,。在新型冠狀病毒肺炎暴發(fā)流行之時，最有效的防控措施是發(fā)現(xiàn)疑似病人和密切接觸者,，確診病人和病毒攜帶者,，并通過隔離,、消毒和個人防護(hù)等措施來阻斷傳播途徑。當(dāng)前防控面臨的最大挑戰(zhàn)是盡快摸清病人底數(shù),，發(fā)現(xiàn)輕微癥狀或根本沒有癥狀的感染者,，之后進(jìn)行隔離治療。

2002年11月16日,，廣東佛山發(fā)現(xiàn)第一例嚴(yán)重急性呼吸綜合征(Severe Acute Respiratory Syndrome ,SARS)患者 ,，這種新型冠狀病毒流行隨后引發(fā)了2003年非典型性肺炎暴發(fā)危機(jī)，病毒傳播到32個國家,，感染8454人,，死亡810人，直至2003年6月15日在中國內(nèi)地實現(xiàn)確診病例,、疑似病例,、既往疑似轉(zhuǎn)確診病例數(shù)均為零的“三零”紀(jì)錄。非典危機(jī)告誡人們,，在文明高度發(fā)展的今天,，現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)也很難迅速掌控烈性傳染病的流行規(guī)律，防控傳染病需要跨學(xué)科,、跨領(lǐng)域,、跨國界的真誠合作以及強(qiáng)有力的領(lǐng)導(dǎo)力。

2.這次發(fā)現(xiàn)的新型冠狀病毒肺炎在短時間內(nèi)快速傳播,，有些感染者的癥狀相對較輕,，但一部分的病人比較嚴(yán)重，甚至有死亡的危險,。我們對這個新型冠狀病毒的致病和傳播機(jī)理有什么認(rèn)識嗎,？有沒有更早和更有效的診斷方法？

程功教授：

據(jù)研究顯示,，本次新型冠狀病毒與蝙蝠冠狀病毒有96%的同源性,，但是與我們已知的SARS冠狀病毒同源性僅為79%,，與MERS同源性更低,，說明新型冠狀病毒很可能是來自于野生動物。由于是一個動物來源的病毒,，人體免疫系統(tǒng)此前對這類動物病毒完全陌生,、沒有任何免疫記憶，這也導(dǎo)致人群對這個病毒普遍易感,，這是病毒在人群中快速傳播的主要原因,。

不同感染者的臨床表征存在較大差異。根據(jù)目前統(tǒng)計數(shù)據(jù),，重癥或死亡病人多是有基礎(chǔ)疾病的老年患者,，而輕癥患者中年輕人居多,。導(dǎo)致這種臨床差異的原因很多，我列舉兩點：（1）免疫原因,。一般老年人的免疫系統(tǒng)較年輕人弱,，感染病毒后免疫系統(tǒng)響應(yīng)慢，病毒在體內(nèi)快速增繁殖引起重癥感染,；而年輕人一般免疫系統(tǒng)建全,，在病毒感染后可快速產(chǎn)生中和抗體及細(xì)胞免疫清除病毒。（2）遺傳差異,。以病毒受體為例,，目前已知新型冠狀病毒的受體是ACE2，這個蛋白在人體呼吸道及肺部有大量表達(dá),。但是,，這個蛋白的表達(dá)量在個體之間有差異，其蛋白序列及性質(zhì)在個體之間也可能存在差異,，這些遺傳差異可能導(dǎo)致不同人對病毒易感性不同,，進(jìn)而導(dǎo)致感染后臨床表征不同。

這個病毒增殖較快,，在感染期,，病人口鼻腔分泌物、肺部灌洗液,、血清中會存在病毒,，可通過檢測病毒核酸來檢測病毒。目前的檢測手段應(yīng)該可滿足早期檢測的需要,，但新型冠狀病毒的特點是潛伏期長,，感染者可長時間無癥狀傳播病毒。因此,，利用現(xiàn)有技術(shù)對潛在及疑似感染人群進(jìn)行更廣泛篩查對于疫情防控尤為重要,。

3. 我國科學(xué)家已經(jīng)從感染者身上成功分離出新型冠狀病毒，并初步判定為新型冠狀肺炎的病原體,。我們對這個病毒的結(jié)構(gòu)特征和侵染特點有什么了解? 與前幾年發(fā)現(xiàn)的SARS和MERS（中東呼吸綜合癥冠狀病毒）有什么區(qū)別,？這些知識對我們防控傳播，特別是藥物和疫苗的研發(fā)有什么重要作用,？

向燁教授：

從對已分離病毒的初步表征結(jié)果來看,，新型冠狀病毒與SARS冠狀病毒高度相似，都是不規(guī)則形態(tài)囊膜病毒,，這類病毒囊膜上都有明顯的突刺伸出,，這些伸出的突刺加上整個囊膜整體形狀如皇冠一樣，這也是它們被叫做冠狀病毒的原因,。冠狀病毒囊膜上的突刺是病毒編碼的糖蛋白形成,，這些在囊膜表面上的糖蛋白在病毒侵染宿主細(xì)胞過程中起到關(guān)鍵作用,，主要參與宿主細(xì)胞表面受體分子的識別，以及介導(dǎo)病毒釋放其遺傳物質(zhì)到宿主細(xì)胞內(nèi),。

三年前,，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院與生命學(xué)院合作對SARS冠狀病毒囊膜表面上的糖蛋白進(jìn)行了系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)研究，發(fā)現(xiàn)SARS冠狀病毒囊膜表面上的糖蛋白具有復(fù)雜構(gòu)像,，其受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域存在多種構(gòu)象,，其中以不能與受體結(jié)合的非激活構(gòu)像占主導(dǎo)，大部分中和抗體對于這種非激活構(gòu)象不起作用,，這將增加藥物特別是疫苗研發(fā)的復(fù)雜性,。這種現(xiàn)象在SARS及MERS冠狀病毒中都存在，而在其它感染人的冠狀病毒中不存在,，而根據(jù)新型冠狀病毒與SARS冠狀病毒相似性,，并且其也很可能利用ACE2作為受體，可以推斷,，新型冠狀病毒表面糖蛋白也極有可能具有類似特點,，這意味著新型冠狀病毒疫苗研發(fā)及靶向侵染過程的藥物研發(fā)都有可能有一定的復(fù)雜性。

4. 我們有針對冠狀病毒的特效藥嗎,？當(dāng)前我們藥物研發(fā)的重點在哪里,？最近幾年，科學(xué)家們解析了很多冠狀病毒重要蛋白的分子結(jié)構(gòu),，這些研究成果如何推動我們新藥研發(fā)的創(chuàng)新進(jìn)程,？前幾天在媒體上報道的抗艾滋病藥物治療新型冠狀病毒肺炎有理論依據(jù)嗎？

饒子和院士：

目前針對冠狀病毒還沒有臨床使用的特效藥物,。我們認(rèn)為,，目前針對冠狀病毒的藥物開發(fā)的重點在于如何推動現(xiàn)有抑制劑的臨床試驗工作。針對傳染性疾病,，尤其是突發(fā),、急性傳染病的藥物開發(fā)有個特點，疫情來的時候大家一擁而上,，公眾,、媒體紛紛疾呼，然而疫情一過,，人們很快就不再關(guān)心,，而且突發(fā),、急性傳染病的病例少,、病程短，沒有經(jīng)濟(jì)效益,，企業(yè)也不愿意投入資金開發(fā),，這些都是制約冠狀病毒藥物開發(fā)的核心問題,。我的研究組從2003年SARS疫情開始，從事冠狀病毒和抑制劑研究已經(jīng)17年了,，早已獲得了能夠?qū)Ω鞣N冠狀病毒具有良好抑制效果的抑制劑,，而且都做過了動物實驗，但經(jīng)過多次呼吁和努力,，十多年來仍沒有得到社會足夠的重視和投入以開展臨床研究,。這次新型冠狀病毒肺炎的暴發(fā)再次警告我們，防控傳染病需要改變社會上針對基礎(chǔ)研究葉公好龍,、臨時抱佛腳的態(tài)度,；科研人員要切實把基礎(chǔ)研究做好、做實,；政府應(yīng)多傾聽和重視專家意見,，在平時也做好充分的準(zhǔn)備，才能從容應(yīng)對突然的疫情,。

前段時間媒體上報道了抗艾滋病藥物治療新型冠狀病毒肺炎的案例,，我們認(rèn)為，針對HIV蛋白酶的抑制劑,，根據(jù)以往報道,，能夠?qū)ARS冠狀病毒具有一定抑制效果，SARS冠狀病毒和新冠狀病毒具有較高同源性,，可能有類似的抑制效果,，但是其臨床效果，還需要臨床研究展開系統(tǒng)評估,，其分子機(jī)制也需要通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)和病毒學(xué)進(jìn)一步研究明確,。

5. 預(yù)防傳染病感染和傳播最有效的醫(yī)學(xué)手段是疫苗。從現(xiàn)階段我們對新型冠狀病毒的認(rèn)識和技術(shù)手段,，研發(fā)疫苗的重點和難點在哪里,？最快需要多少時間？

張林琦教授：

在過去的十幾年中,，特別是2003年SARS暴發(fā)以來,，科技界加強(qiáng)了對冠狀病毒與免疫系統(tǒng)相互作用的系統(tǒng)研究。研究發(fā)現(xiàn)冠狀病毒的表面蛋白是保護(hù)性抗體反應(yīng)的重要靶點,，因而是疫苗的關(guān)鍵組成,。該結(jié)論無論在利用恢復(fù)期病人血清治療重癥病人方面，還是在非人靈長類動物和小動物實驗方面都得到了驗證,。這一結(jié)論同樣在2012年MERS暴發(fā)的研究中獲得證實,。這些發(fā)現(xiàn)為我們研發(fā)新型冠狀病毒疫苗提供了非常重要的指導(dǎo)。因此,，在研的疫苗靶點大都是針對冠狀病毒表面蛋白,。其中,，有的針對全長蛋白，有的針對其受體結(jié)合區(qū)部分,。采用的策略大概包括滅活疫苗,、載體疫苗、重組蛋白疫苗以及核酸疫苗等,。其目標(biāo)都是一致的,，即誘導(dǎo)高水平能夠阻斷病毒與細(xì)胞受體結(jié)合的廣譜中和抗體。此外,，由于這些疫苗的生產(chǎn)技術(shù)和工藝開發(fā)比較成熟,，大大加快了抗新型冠狀病毒疫苗的研發(fā)進(jìn)程，其安全性和有效性評估也會隨之加速,。清華大學(xué)團(tuán)隊在研發(fā)冠狀病毒疫苗和抗體方面已經(jīng)積累了寶貴的經(jīng)驗,，使疫苗在研發(fā)和生產(chǎn)過程中，既保證科學(xué)性又保證可行性,。自從新型冠狀病毒發(fā)現(xiàn)以來,，我們就立即開始了重組疫苗的構(gòu)建工作，放棄了春節(jié)與家人的團(tuán)聚,，全力推進(jìn),、日夜兼程，希望率先研發(fā)成功新型冠狀病毒疫苗,。

通過對SARS病毒和MERS病毒研究,，科研人員在傳染病防控方面取得了一些有益的經(jīng)驗，特別是利用最新的技術(shù)和手段,，在研究冠狀病毒的傳播特點,、致病機(jī)理、結(jié)構(gòu)和功能,、藥物疫苗等方面取得了長足的進(jìn)步,。奮斗在科研一線的清華大學(xué)教授們，正在帶領(lǐng)朝氣蓬勃的研究團(tuán)隊,，夜以繼日,、爭分奪秒的展開研究，希望用最快的速度和最高的質(zhì)量,，研發(fā)成功安全有效的藥物和疫苗,，為遏制新型冠狀病毒的進(jìn)一步蔓延，為預(yù)防和根治新型冠狀病毒肺炎作出突出貢獻(xiàn),。

供稿：醫(yī)學(xué)院

編輯：周襄楠

審核：戚天雷