清華大學(xué)楊茂君研究組連續(xù)發(fā)表高水平論文

解析哺乳動物線粒體呼吸鏈超級復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)

清華新聞網(wǎng)12月2日電 （記者 劉蔚如 實(shí)習(xí)記者 吳月 通訊員 朱梅）9月21日和12月1日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院楊茂君教授研究組分別在《自然》（Nature）和《細(xì)胞》（Cell）上發(fā)表題為《哺乳動物呼吸體結(jié)構(gòu)》（The architecture of the mammalian respirasome）和《哺乳動物呼吸鏈超級復(fù)合物I1III2IV1結(jié)構(gòu)》（Structure of mammalian respiratory supercomplex I1III2IV1）的研究論文（Article），首次使用冷凍電鏡單顆粒三維重構(gòu)的方法，解析了線粒體呼吸鏈超級復(fù)合物（呼吸體）的原子分辨率三維結(jié)構(gòu)。

呼吸體是哺乳動物體內(nèi)結(jié)構(gòu)和功能最為復(fù)雜的超大膜蛋白分子機(jī)器之一，解析呼吸體高分辨率結(jié)構(gòu)為人類深刻理解哺乳動物線粒體呼吸鏈的組成形式和工作機(jī)理提供了關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)信息，并為設(shè)計(jì)和改造以線粒體呼吸鏈為靶標(biāo)的藥物提供了堅(jiān)實(shí)的研究基礎(chǔ)。

圖A 呼吸體結(jié)構(gòu)模型。
 

圖B 呼吸體電子傳遞及質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)模型。

12月2日上午，楊茂君研究組呼吸鏈超級復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)重大成果新聞發(fā)布會在清華大學(xué)舉行。中國工程院院士、中國藥學(xué)會理事長、十一屆全國人大常委會副委員長桑國衛(wèi)在講話時指出，針對線粒體呼吸鏈的結(jié)構(gòu)學(xué)研究一直是生物學(xué)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問題，楊茂君教授近期在國際上連續(xù)發(fā)表的兩篇論文揭開了線粒體呼吸鏈的神秘面目，為正確理解線粒體呼吸鏈的組成形式和分子機(jī)理提供了關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)信息，為設(shè)計(jì)和改造以線粒體呼吸鏈為靶標(biāo)的藥物研發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。桑國衛(wèi)對清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心、清華-北大生命聯(lián)合中心近年來取得的一系列重要成就表示祝賀。

桑國衛(wèi)講話。石加?xùn)| 攝

呼吸作用是生物體內(nèi)最基礎(chǔ)的能量代謝活動之一。綠色植物通過光合作用將光能固定到我們?nèi)粘５氖澄镏校梭w則通過呼吸作用將食物中的能量轉(zhuǎn)化為機(jī)體可以直接利用的能量分子。呼吸作用是由位于線粒體內(nèi)膜上的四種呼吸鏈蛋白復(fù)合物分步完成的，這四種蛋白復(fù)合物分別為復(fù)合物I（NADH脫氫酶）、復(fù)合物II（琥珀酸脫氫酶）、復(fù)合物III（細(xì)胞色素c還原酶）和復(fù)合物IV（細(xì)胞色素c氧化酶）。這些復(fù)合物可以進(jìn)一步聚合形成呼吸體，而在呼吸體中這些復(fù)合物相互協(xié)同發(fā)揮作用。

楊茂君介紹科研成果。石加?xùn)| 攝

楊茂君教授研究組長期致力于線粒體呼吸鏈蛋白的結(jié)構(gòu)與功能研究，此前曾于2012年在《自然》雜志報(bào)道了線粒體中II型NADH-泛醌氧化還原酶高分辨率的晶體結(jié)構(gòu)。哺乳動物呼吸體是由包括44個膜蛋白在內(nèi)的81個蛋白亞基（69種不同蛋白分子）所構(gòu)成的超大分子機(jī)器。經(jīng)過多年努力，研究組不斷優(yōu)化呼吸體蛋白純化及制樣技術(shù)，篩選出了能夠促進(jìn)呼吸體穩(wěn)定的特異性小分子化合物，并改進(jìn)了電鏡數(shù)據(jù)處理方法，最終成功將呼吸體結(jié)構(gòu)的分辨率提升至原子分辨率（3.3-4.0埃）級別，搭建了結(jié)構(gòu)模型，終于攻克了解析哺乳動物呼吸體原子分辨率結(jié)構(gòu)這一國際性難題。

在此基礎(chǔ)上，楊茂君教授研究組揭示了復(fù)合物I各亞基之間細(xì)致的相互作用，鑒定出了新的連接各單獨(dú)復(fù)合物的蛋白亞基，發(fā)現(xiàn)了磷脂分子在呼吸體結(jié)構(gòu)中發(fā)揮的重要作用，并且提出了全新的電子傳遞模型。人類線粒體呼吸鏈系統(tǒng)異常會導(dǎo)致如阿茲海默綜合癥、帕金森綜合癥、多發(fā)性硬化、少年脊髓型共濟(jì)失調(diào)及肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥等多種疾病，研究組的成果為人類攻克線粒體呼吸鏈系統(tǒng)異常所導(dǎo)致的疾病提供了一個良好的開端。

新聞發(fā)布會現(xiàn)場。石加?xùn)| 攝

在文章審稿過程中，兩位審稿人分別表示：“這一成就可以被認(rèn)為是在生物能學(xué)里面的一次真正的突破。”“這篇論文是一項(xiàng)具有里程碑式的研究成果，具有非常重要的意義。”

一百多年來，對線粒體呼吸鏈的研究一直都是國際生命科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。彼得·米切爾（Peter D. Mitchell）曾于1978年因提出線粒體呼吸鏈的化學(xué)滲透假說而獲得諾貝爾化學(xué)獎。1997年，英國著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家約翰·沃克（John E. Walker）因?qū)€粒體復(fù)合物V（ATP合成酶）的研究而獲得諾貝爾化學(xué)獎。

近期，奧地利科學(xué)家列昂尼德·薩扎羅夫（Leonid A. Sazanov）等解析了羊源呼吸體5.8-6.7 埃的中等分辨率結(jié)構(gòu)，德國科學(xué)家沃納·庫爾布蘭特（Werner Kühlbrandt）等解析了牛源呼吸體9 埃的低辨率結(jié)構(gòu)，而澳大利亞科學(xué)家邁克爾·萊恩（Michael T. Ryan）等、西班牙科學(xué)家約瑟·安東尼·恩里克斯（José Antonio Enriquez）等還發(fā)文闡釋了呼吸鏈復(fù)合物I的組裝過程，這些成果為楊茂君教授的研究提供了印證和補(bǔ)充。

論文鏈接：

http://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(16)31533-1

http://www.nature.com/nature/journal/v537/n7622/full/nature19359.html

供稿：生命科學(xué)學(xué)院 編輯：襄樺 徐靜