清華譚旭課題組發(fā)文闡明遺傳性大皰性表皮松解癥的發(fā)病機(jī)制

清華新聞網(wǎng)11月3日電 清華大學(xué)藥學(xué)院和醫(yī)學(xué)院傳染病中心譚旭課題組與北京大學(xué)第一醫(yī)院楊勇、林志淼課題組合作，在國(guó)際上首先確定了遺傳性大皰性表皮松解癥的一種致病基因KLHL24及其發(fā)病機(jī)理。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，KLHL24是調(diào)節(jié)表皮結(jié)構(gòu)分化及蛋白代謝穩(wěn)態(tài)的重要基因，從而揭示了皮膚角蛋白泛素化的信號(hào)傳導(dǎo)通路，并且為角蛋白異常性疾病治療提供了新途徑。

研究成果以長(zhǎng)文形式于10月31日在線發(fā)表于國(guó)際遺傳學(xué)頂尖雜志《自然·遺傳學(xué)》（Nature Genetics）上，題為“KLHL24泛素連接酶的穩(wěn)定性突變導(dǎo)致角蛋白14的缺失和人類皮膚脆弱疾病” (“Stabilizing mutations of KLHL24 ubiquitin ligase cause loss of keratin 14 and human skin fragility”)。

 
圖1.遺傳性大皰性表皮松解癥患者的照片。來自《維基百科》

遺傳性大皰性表皮松解癥（epidermolysis bullosa, EB）是由于皮膚結(jié)構(gòu)蛋白缺陷導(dǎo)致皮膚脆性增加，輕微損傷即能引發(fā)患者皮膚起皰或表皮大片脫落、糜爛，皮膚反復(fù)損傷后將導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，如食道粘膜狹窄、手指并指攣縮、角膜瘢痕化導(dǎo)致眼睛失明等。該病癥有很高的致殘率及致死率，是最嚴(yán)重的遺傳性皮膚病。病癥患者從出生開始其皮膚如蝴蝶翅膀般脆弱，因此也被稱為“蝴蝶寶貝”（圖1）。由于“蝴蝶寶貝”每天都生活在皮膚損傷的劇痛中，因此也是公認(rèn)的人類罕見病中最痛苦的疾病之一。目前遺傳性大皰性表皮松解癥尚無安全有效的根治方法。

 
圖2.KLHL24突變所致遺傳性大皰性表皮松解癥的發(fā)病機(jī)理示意圖：在正常皮膚中（上圖），泛素連接酶KLHL24會(huì)發(fā)生自身泛素化和降解，因此蛋白維持在較低水平。但在病人皮膚中KLHL24蛋白的前28個(gè)氨基酸缺失，導(dǎo)致其自身泛素化反應(yīng)和降解被抑制，其蛋白水平大大提高，進(jìn)一步導(dǎo)致角蛋白14（KRT14) 的過度泛素化和降解，從而使表皮基底層細(xì)胞變的脆弱和易脫落。

北京大學(xué)第一醫(yī)院的臨床研究發(fā)現(xiàn)，一種全新的遺傳性大皰性表皮松解癥類型是由于泛素化連接酶編碼基因KLHL24的起始密碼子突變導(dǎo)致。起始密碼子突變導(dǎo)致KLHL24編碼蛋白從下游第29個(gè)密碼子開始翻譯，從而丟失前28個(gè)氨基酸。譚旭課題組研究發(fā)現(xiàn)，突變后KLHL24截短蛋白因自身泛素化程度下降而更加穩(wěn)定。進(jìn)一步研究找到了KLHL24的泛素化底物是皮膚角蛋白14。KLHL24的穩(wěn)定性增強(qiáng)的突變導(dǎo)致大量正常的皮膚角蛋白14被KLHL24泛素化及降解。角蛋白14是維持表皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的重要骨架蛋白，大量被降解后導(dǎo)致表皮細(xì)胞連接功能減弱，皮膚脆性增加（圖2）。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，KLHL24是一種調(diào)節(jié)正常表皮細(xì)胞分化的重要基因。本研究首次探明了皮膚角蛋白泛素化的一個(gè)重要通路，開拓了皮膚損傷修復(fù)與泛素化關(guān)系研究新領(lǐng)域，并有望為角蛋白異常導(dǎo)致的疾病治療開辟全新途徑。國(guó)際審稿人認(rèn)為，這項(xiàng)工作是本領(lǐng)域最為激動(dòng)人心的成果，對(duì)未來研究有深遠(yuǎn)影響。

論文通訊作者為譚旭和北京大學(xué)第一醫(yī)院的楊勇教授，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2014級(jí)博士生李碩和北大第一醫(yī)院的副教授林志淼，博士生馮程為共同第一作者。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的鄧海騰教授課題組和北京生命科學(xué)研究所的陳婷課題組也有貢獻(xiàn)。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委和清華－北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。

論文鏈接：http://dx.doi.org/10.1038/ng.3701

供稿：藥學(xué)院 編輯：李華山 徐靜