清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王一國研究組在《自然》發(fā)表論文
揭示脂代謝調(diào)控的重要分子機制
清華新聞網(wǎng)7月7日電 7月6日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王一國研究組在《自然》在線發(fā)表論文《CREB的轉(zhuǎn)錄激活因子CRTC2通過SREBP1調(diào)控肝臟脂代謝》（The CREB coactivator CRTC2 controls hepatic lipid metabolism by regulating SREBP1），報道了環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）的轉(zhuǎn)錄激活因子（CRTC2）調(diào)控脂代謝的信號通路，揭示了代謝性疾病中肝臟脂代謝紊亂的重要分子機制。
在肥胖、糖尿病以及脂肪肝患者體內(nèi)，脂合成代謝的增強是引起甘油三酯在肝臟內(nèi)異常堆積的主要原因之一。SREBP1是調(diào)控脂合成的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，SREBP1合成后以非活性前體的形式存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。當(dāng)胰島素信號通路激活后，SREBP1以依賴于COPII的方式從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運到高爾基體，并在高爾基體受蛋白酶加工剪切，成熟后的N-SREBP1進(jìn)入細(xì)胞核誘導(dǎo)脂合成相關(guān)基因的表達(dá)。盡管研究人員對SREBP1調(diào)控脂代謝的作用有了相當(dāng)多的認(rèn)識和理解，但對代謝性疾病中SREBP1活性增強的分子機制一直不清楚。
Crtc2基因敲除小鼠脂肪肝表型。
王一國研究組通過對CRTC2基因敲除小鼠脂肪肝表型和機制的研究發(fā)現(xiàn)CRTC2通過在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)與Sec23A競爭性結(jié)合Sec31A（Sec23A和Sec31A均是COPII的組成亞單位）影響了SREBP1從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體的轉(zhuǎn)運；并且CRTC2與Sec31A的結(jié)合受mTOR信號調(diào)控。mTOR通過磷酸化CRTC2減弱CRTC2對SREBP1轉(zhuǎn)運和成熟過程的抑制，促進(jìn)SREBP1的成熟和入核。在肥胖和糖尿病小鼠模型中，由于mTOR的過度激活導(dǎo)致了脂合成代謝的增強。通過肝臟內(nèi)表達(dá)CRTC2的mTOR磷酸化缺陷的突變體可以降低小鼠肝臟中脂的生成并提高肝臟對胰島素的敏感性。這些研究揭示了CRTC2介導(dǎo)的信號通路在調(diào)控肝臟脂代謝中的重要作用。
CRTC2調(diào)控脂代謝的模式圖。
王一國研究組研究人員韓錦鉑博士和生命科學(xué)聯(lián)合中心博士生李二偉為本文的共同第一作者，王一國研究員為本文的通訊作者。其他作者包括生命科學(xué)聯(lián)合中心博士生陳力群、張元元和魏方超，以及生物醫(yī)學(xué)測試中心技術(shù)員劉潔媛和鄧海騰教授。
王一國2007年于中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所獲得博士學(xué)位，2007-2012年在美國索爾克研究所（Salk Institute）從事博士后研究，2012年9月加入清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院和生命科學(xué)聯(lián)合中心，入選國家自然科學(xué)基金委優(yōu)秀青年項目。本研究項目受到國家自然科學(xué)基金委、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。
原文鏈接：http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature14557.html
供稿：生命學(xué)院 編輯：蕾蕾
