清華大學(xué)顏寧研究組取得生命科學(xué)基礎(chǔ)研究重大突破
在世界上首次揭示人源葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1的晶體結(jié)構(gòu)
清華新聞網(wǎng)6月6日電（記者 顧淑霞）清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院顏寧教授研究組在世界上首次解析了人源葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1的晶體結(jié)構(gòu),，初步揭示其工作機(jī)制以及相關(guān)疾病的致病機(jī)理,，在人類攻克癌癥,、糖尿病等重大疾病的探索道路上邁出了極為重要的一步,。該成果以長文的形式發(fā)表在6月5日正式出版的英國《自然》雜志上,。論文通訊作者為顏寧，共同第一作者為清華大學(xué)博士后鄧東,，在讀博士生徐超,、吳建平及本科生孫鵬程。
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圖為實驗成果效果圖。
該成果在5月18日由《自然》雜志在線發(fā)表后,，立刻受到國際學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注和高度評價,，充分肯定這是一項“具有里程碑意義”的重大科學(xué)成就。2012年諾貝爾化學(xué)獎得主,、斯坦福大學(xué)教授布萊恩?科比爾卡（Brian Kobilka）評價說：“要針對人類疾病開發(fā)藥物,，獲得人源轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。對于GLUT1的結(jié)構(gòu)解析本身是極富挑戰(zhàn),、極具風(fēng)險的工作,，因此這是一項偉大的成就?！泵绹茖W(xué)院院士,、美國人文與科學(xué)院院士、加州大學(xué)洛杉磯分校教授,、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白研究專家羅納德?魁百克（RonaldKaback）表示：“人們終于首次成功解析了人源膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在原子分辨率水平上的晶體結(jié)構(gòu),，這是50年以來的一項重大成就?！比梭wGLUT1基因序列鑒定者,、美國科學(xué)院院士、美國人文與科學(xué)院院士,、麻省理工學(xué)院資深教授哈維?羅德士（Harvey Lodish）認(rèn)為，這是一項極其重要的工作,，并且表示將把這一重大成果加入到他正在編寫的《分子細(xì)胞生物學(xué)》（Molecular Cell Biology）經(jīng)典教科書第八版之中,。
圖為GLUT1的工作模型。
葡萄糖是地球上各種生物最重要,、最基本的能量來源,，也是人腦和神經(jīng)系統(tǒng)最主要的供能物質(zhì)。據(jù)估算,，大腦平均每天消耗約120克葡萄糖,，占人體葡萄糖總消耗量的一半以上。葡萄糖代謝的第一步就是進(jìn)入細(xì)胞,，但親水的葡萄糖溶于水,，而疏水的細(xì)胞膜就像一層油，因此,，葡萄糖自身無法穿過細(xì)胞膜進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用,，必須依靠轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白這個“運(yùn)輸機(jī)器”來完成。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鑲嵌于細(xì)胞膜上,，如同在疏水的細(xì)胞膜上開了一扇一扇的門,，能夠?qū)⑵咸烟菑募?xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)。
圖為顏寧在做實驗,。
GLUT1幾乎存在于人體每一個細(xì)胞中,，是大腦,、神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉等組織器官中最重要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,，對于維持人的正常生理功能極為重要,，其功能異常對人體健康的影響體現(xiàn)在兩個方面：一方面，GLUT1功能完全缺失將致死,，功能部分缺失會使細(xì)胞對葡萄糖吸收不足而導(dǎo)致大腦萎縮,、智力低下、發(fā)育遲緩,、癲癇等系列疾病,，同時也會因葡萄糖不能及時為人體利用消耗而導(dǎo)致血糖濃度的異常升高。另一方面,，GLUT1在癌細(xì)胞的新陳代謝過程中也發(fā)揮著重要功能,。癌細(xì)胞需要消耗超量葡萄糖才能維持其生長擴(kuò)增，GLUT1在細(xì)胞中顯著過量往往意味著有癌變發(fā)生,。因此,，如能研究清楚GLUT1的組成、結(jié)構(gòu)和工作機(jī)理,，就有可能通過調(diào)控它實現(xiàn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的人工干預(yù),，既可以增加正常細(xì)胞內(nèi)葡萄糖供應(yīng)達(dá)到治療相關(guān)疾病的目的，又可以通過阻斷對癌細(xì)胞的葡萄糖供應(yīng)從而“餓死癌細(xì)胞”,。
人類對葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的研究已有約100年的歷史,。1977年第一次從紅細(xì)胞里分離出了轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的蛋白質(zhì)GLUT1，在1985年鑒定出GLUT1的基因序列,。在此之后,，獲取GLUT1的三維結(jié)構(gòu)從而真正認(rèn)識其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理就成為該領(lǐng)域最前沿、也最困難的研究熱點,。過去幾十年間,，美國、日本,、德國,、英國等國的世界諸多頂尖實驗室都曾經(jīng)或正在為此全力攻關(guān)，但始終未能成功,。
圖為顏寧指導(dǎo)鄧東做實驗,。
從2009年開始，顏寧團(tuán)隊就開始GLUT1的研究,。在5年的攻關(guān)過程中,，他們大膽創(chuàng)新，在研究思路和實驗技術(shù)上相繼獲得重要突破，最終成功獲得了GLUT1的晶體結(jié)構(gòu),，在結(jié)構(gòu)生物學(xué)的最前沿領(lǐng)域確立了中國的領(lǐng)先優(yōu)勢,。該成果不僅是針對GLUT1研究取得的重大突破，同時對于理解其他具有重要生理功能的糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理提供了重要的分子基礎(chǔ),，揭示了人體內(nèi)維持生命的基本物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的過程,，對于人類進(jìn)一步認(rèn)識生命過程具有重要的指導(dǎo)意義。同時,從應(yīng)用前景來看,，依據(jù)解析得到的GLUT1的結(jié)構(gòu)信息,，就可以對GLUT1進(jìn)行人工干預(yù)，作為相關(guān)疾病診斷或者藥物開發(fā)的潛在靶點,。
值得一提的是,，這項具有里程碑意義的科研成果是由一個清華大學(xué)的年輕團(tuán)隊完成的。現(xiàn)年37歲的顏寧是我國生命科學(xué)領(lǐng)域杰出的青年科學(xué)家,，2007年回到清華醫(yī)學(xué)院擔(dān)任教授至今,，以通訊作者身份在《自然》、《科學(xué)》,、《細(xì)胞》三大國際著名期刊上發(fā)表論文9篇,，成果于2009、2012年兩次被美國《科學(xué)》雜志評選的年度十大科學(xué)進(jìn)展重點引用,，并入選2012年中國科學(xué)十大進(jìn)展,。第一作者鄧東博士為80后，他從清華大學(xué)博士畢業(yè)后剛剛開始博士后的研究,。三位共同第一作者都是90后,，徐超、吳建平目前均為清華大學(xué)博士二年級學(xué)生,，共同第一作者孫鵬程是生命學(xué)院2011級本科生，于大二加入其班主任顏寧實驗室,。此外,，本科來自于清華化學(xué)生物基礎(chǔ)科學(xué)實驗班、現(xiàn)為五年級博士研究生的閆創(chuàng)業(yè)和本科來自于清華數(shù)學(xué)物理基礎(chǔ)科學(xué)班,、現(xiàn)為一年級博士生的胡名旭在這項研究中也作出了重要貢獻(xiàn),。
該研究獲得了自然科學(xué)基金委、科技部,、清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心的經(jīng)費(fèi)支持,。上海同步輻射光源（SSRF）為及時收集高質(zhì)量衍射數(shù)據(jù)提供了及時有效的保障。
附：清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院顏寧教授簡介
顏寧,，1977年出生,，2000年獲清華大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)系學(xué)士學(xué)位；之后赴美國普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系師從著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家施一公，2004年獲博士學(xué)位,，之后繼續(xù)在該校接進(jìn)行博士后研究,，2007年博士后出站后受聘清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成為當(dāng)時清華大學(xué)最年輕的教授,、博導(dǎo),，其在清華的研究主要致力于重要跨膜運(yùn)輸?shù)鞍准爸参锩撀渌崾荏w信號通路的結(jié)構(gòu)與功能機(jī)理研究，承擔(dān)和參與多項國家自然科學(xué)基金委項目及2項科技部重大科學(xué)計劃項目,。顏寧回到清華迄今發(fā)表學(xué)術(shù)論文30篇,，其中自2009年以來作為通訊作者在三大國際著名學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）、《科學(xué)》（Science）,、《細(xì)胞》（Cell）上發(fā)表學(xué)術(shù)論文9篇,，成果于2009、2012年兩次被美國《科學(xué)》雜志評選的“年度十大科學(xué)進(jìn)展”重點引用,， 2012年入選中國十大科學(xué)進(jìn)展,。
顏寧2005年因為杰出的博士論文研究獲得《科學(xué)》（Science/AAAS）和GE Healthcare評選的“青年科學(xué)家獎”（北美地區(qū)）；回國后相繼獲得“貝時璋青年生物物理學(xué)家獎”,、中國優(yōu)秀青年科技工作者,、談家楨生命科學(xué)創(chuàng)新獎、中國青年女科學(xué)家獎,、藥明康德生命化學(xué)研究等獎勵和榮譽(yù),。2012年獲得國家自然科學(xué)基金委“杰出青年科學(xué)基金”；2011年,，顏寧教授成為美國霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究院（HHMI）評選的首屆28位國際青年科學(xué)家之一,。2014年被《細(xì)胞》雜志選為全球40位年齡在40歲以下的杰出科學(xué)家之一。
顏寧的工作獲得了國內(nèi)外的廣泛認(rèn)可,，她本人多次獲邀在Gordon Research Conferences,、Cold Spring Harbor Asian Conferences、Biophysical Society Annual Meeting,、Biomedical Transporter Conference等重要國際會議,，以及美國普林斯頓大學(xué)、斯坦福大學(xué),、約翰霍普金斯大學(xué),，英國利茲大學(xué)等多所知名研究機(jī)構(gòu)做特邀學(xué)術(shù)報告。在2014年8月將于澳大利亞召開的國際生物物理學(xué)會年會上,，她獲邀作大會主題報告,。她還被邀請組織2013和2015年冷泉港亞洲學(xué)術(shù)會議系列之膜蛋白主題會議。顏寧目前擔(dān)任國際著名期刊Cell Reports和Journal of Biological Chemistry（JBC）的編委,。
視頻新聞?wù)堻c擊：http://tv.tsinghua.edu.cn/mcms/?p=3662&cat=2
編輯：欣研 襄樺
