清華柴繼杰研究組在《科學(xué)》發(fā)表論文
揭示NLRC4蛋白自抑制作用的分子機制
清華新聞網(wǎng)6月14日電 6月14日,，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院柴繼杰教授研究組在國際頂級期刊《科學(xué)》（Science）在線發(fā)表題為《NLRC4蛋白自抑制機制的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)》（Crystal structure of NLRC4 reveals its autoinhibition mechanism）的研究論文,，首次報道了小鼠NOD樣受體NLRC4自抑制狀態(tài)的晶體結(jié)構(gòu)，并通過結(jié)構(gòu)分析和生化實驗揭示了該蛋白維持自抑制作用的分子機制,，這也是NOD樣受體家族中第一個被解析出的近乎全長的蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu),。
圖為小鼠NOD樣受體NLRC4自抑制狀態(tài)的晶體結(jié)構(gòu)。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院柴繼杰教授為本文通訊作者,。鄭州大學(xué)?？?biāo)教授,、哈爾濱工業(yè)大學(xué)黃志偉教授,、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王佳偉副教授和鄧海騰教授也參與了此項工作。
NOD樣受體為近年來發(fā)現(xiàn)的一類位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的模式識別受體,，能夠識別進入胞內(nèi)的病原分子從而引起免疫應(yīng)答,，是機體天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分。NOD樣受體的異常與很多疾病密切相關(guān),，包括如關(guān)節(jié)炎等各種自身免疫疾病,、肥胖等各種代謝綜合癥、炎癥性腸病以及腫瘤的發(fā)生,。對該家族蛋白作用機制的研究正成為基礎(chǔ)免疫學(xué)領(lǐng)域的一個重要的熱點領(lǐng)域,。
目前已經(jīng)鑒定出的NOD樣受體家族至少包含22種人類成員和34種鼠源成員。NLRC4是NOD樣受體家族中的一員,，主要識別細(xì)菌的鞭毛蛋白和III型分泌系統(tǒng)的成分,。NLRC4在正常情況下通過自抑制作用處于靜息狀態(tài)；當(dāng)病原體成分進入細(xì)胞內(nèi)時,，被NLRC4識別從而使其活化,；活化的NLRC4發(fā)生自身多聚化，形成炎癥小體,，產(chǎn)生一系列的免疫應(yīng)答反應(yīng),。目前對NLRC4以及該家族其它蛋白是如何維持自抑制狀態(tài)、如何識別配體以及如何激活等問題都不清楚,。
柴繼杰教授領(lǐng)導(dǎo)的研究組一直以NOD樣受體家族的結(jié)構(gòu)與功能作為主要研究方向,，經(jīng)過6年的不懈努力,，終于獲得了小鼠NLRC4蛋白的晶體并通過X射線晶體衍射的方法解析了該蛋白分辨率為3.2 埃的晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)顯示單獨的NLRC4蛋白以單體的形式處于自抑制狀態(tài),。該蛋白中的核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域（nucleotide-binding domain,，NBD）結(jié)合的是ADP，ADP介導(dǎo)的NBD同側(cè)翼螺旋結(jié)構(gòu)域（winged-helix domain,，WHD）之間的相互作用對維持NLRC4的自抑制狀態(tài)十分關(guān)鍵,。螺旋結(jié)構(gòu)域2（helical domain 2，HD2）通過和NBD中一段功能重要的α螺旋相互作用也參與了維持NLRC4的自抑制狀態(tài),。C末端的富含亮氨酸重復(fù)序列（leucine-rich repeat,，LRR）結(jié)構(gòu)域正好處于該蛋白發(fā)生多聚化的位置，從而進一步保證自抑制狀態(tài)的維持,。當(dāng)通過氨基酸突變的方法打破NBD-WHD,、NBD-HD2或NBD-LRR之間的相互作用后，這些突變體在細(xì)胞內(nèi)組成型激活NLRC4,。以上的結(jié)構(gòu)和生化結(jié)果表明,，NLRC4蛋白是通過以NBD為中心多個結(jié)構(gòu)域協(xié)同的方式維持自抑制狀態(tài)。NLRC4蛋白自抑制作用分子機制的揭示不僅加深了對該家族蛋白靜息狀態(tài)維持機制的認(rèn)識,，也為了解一些疾病相關(guān)突變體異常激活的原因提供了重要線索,。
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附 論文鏈接地址：
http://www.sciencemag.org/content/early/2013/06/12/science.1236381.full.pdf
供稿：生命學(xué)院 編輯：襄樺
