●學生記者 張靜
近日，科技部高技術研究發(fā)展中心（基礎研究管理中心）發(fā)布2021年度中國科學十大進展，清華大學醫(yī)學院饒子和院士、婁智勇教授、閆利明老師團隊與上海科技大學高巖等“揭示SARS-CoV-2逃逸抗病毒藥物機制”，從310項候選進展中脫穎而出。
該成果揭示了新冠病毒轉錄復制機器的完整組成形式，明確了病毒mRNA加帽的分子機制，提出了新冠病毒逃逸核苷類藥物的機制，發(fā)現(xiàn)了新的抑制劑作用靶點，為發(fā)展和優(yōu)化抗病毒藥物提供了關鍵的結構基礎。
病毒轉錄復制藝術效果圖
肆虐至今的新冠疫情全球大流行，將冠狀病毒又一次帶入公眾視野。冠狀病毒是目前已知RNA病毒中基因組最大的一種病毒，這樣的特征使得冠狀病毒在復制過程中，需要通過一系列復雜的生物學過程，保證病毒復制的穩(wěn)定性和準確率，同時對抗宿主和外界環(huán)境的攻擊。在新冠疫情中，龐大的感染基數(shù)下病毒突變株不斷出現(xiàn)，已有的疫苗、抗體等抗病毒手段，由于其主要針對突變率較高的Spike蛋白，面對新的病毒突變株，效果會出現(xiàn)一定幅度的減弱。因此，從結構生物學的角度解析新冠病毒生命過程的分子機制，尋找在各型突變株中都高度保守的病毒轉錄復制酶，是研發(fā)廣譜抗新冠病毒藥物的關鍵途徑，也是此次饒子和院士、婁智勇教授、閆利明老師團隊研究成果的核心所在。
新冠病毒轉錄復制周期示意圖
新冠病毒mRNA加帽、基因組復制矯正與逃逸核苷類抗病毒藥物的分子機制
在病毒學研究領域，不同病毒的轉錄復制機制各具特點。對于冠狀病毒而言，病毒基因組編碼的16個非結構蛋白通過精密的時空順序，組成一系列復雜精巧的超大蛋白質機器—“轉錄復制復合體”，負責病毒在宿主細胞內的全部轉錄復制過程。在轉錄復制復合體工作的過程中，一個重要步驟是對病毒的mRNA進行“加帽”，通過“帽結構”幫助病毒mRNA逃逸宿主的天然免疫，維持mRNA在細胞內的穩(wěn)定性。在研究人員的眼中，非結構蛋白在各種新冠病毒突變株中都十分重要且高度保守，是開發(fā)廣譜抗新冠病毒藥物的關鍵靶點。
團隊合影
秉持這樣的認知與思路，饒子和、婁智勇、閆利明老師的團隊與上海科技大學的合作團隊一起，通過冷凍電鏡技術，首次明確了新冠病毒mRNA加帽過程中的關鍵酶分子，解析了轉錄復制復合體在“加帽”中間過程關鍵狀態(tài)的三維結構，揭示出新冠病毒mRNA加帽、基因組復制矯正與逃逸核苷類抗病毒藥物的分子機制。這些發(fā)現(xiàn)，不僅在促進新冠病毒的科學認知方面受到國際同行的廣泛認可，而且為新型抗新冠病毒藥物的研發(fā)提供了科學依據(jù)。
新冠病毒mRNA加帽的中間過程
這并不是研究團隊偶然間取得的重要成果。在基礎生物學領域，病毒的轉錄復制機制研究不是最熱門的研究方向，但饒子和帶領的團隊長期專注于這一細分領域。早在2003年非典疫情暴發(fā)之際，饒子和便率領團隊快速反應，在世界上率先解析了首個SARS病毒主蛋白酶的三維空間結構，并在此基礎上研發(fā)出抗病毒廣譜抑制劑，成為抗擊非典的重要科學力量。直至今天，許多主蛋白酶抑制劑的設計思路仍沿襲于此。
閆利明老師帶領團隊成員進行蛋白質的冷凍電鏡三維重構與分析
從SARS非典疫情到MERS中東呼吸綜合征，再到近期的新冠疫情，研究團隊持續(xù)深耕，積累下豐富的研究譜系。
19年來，饒子和帶領的團隊先后發(fā)表與冠狀病毒相關的研究論文56篇，被引用8860次，4類小分子藥物或中和抗體藥物獲批開展臨床試驗。“對冠狀病毒科學問題研究的延續(xù)性、深入性、前瞻性，是饒老師團隊近20年研究工作最顯著的一個特點。”婁智勇說。
課題組用高效液相色譜分析蛋白質性質
博觀而后約取，厚積方能薄發(fā)。在一般的生物學研究中，成功表達、純化一個蛋白質，往往需要較長時間的嘗試。而為了與病毒賽跑，在新冠病毒基因序列公布后，閆利明帶領的一支隊伍，在不到3周的時間里便表達、純化得到新冠病毒轉錄復制的所有核心蛋白。在婁智勇看來，正是依賴于多年來在冠狀病毒研究領域的科研積累，面對突發(fā)的新冠疫情，團隊才能迅速做出有價值的研究工作。
時至今日，對新冠病毒的研究，不僅關乎基礎科學認知，更關系到疫情防控實效與社會公共衛(wèi)生狀況。此次“揭示SARS-CoV-2逃逸抗病毒藥物機制”的研究結果，使得科研人員能夠向前一步，通過基礎研究回應社會需求，闡明新冠病毒逃逸宿主天然免疫和核苷類抗病毒藥物的機制。未來，立足于“原創(chuàng)性、新靶點、新機制”的構想，研究團隊也希望能夠與來自藥物化學等領域的更多團隊合作，發(fā)展全新的抗病毒抑制劑。當然，這需要更多團隊的協(xié)作與更長時間的孵化。
實驗室門口成果展示墻
認知無止境，研究亦不止步。從2003年至今，饒子和帶領的團隊始終在冠狀病毒的轉錄復制復合體領域進行研究。未來新冠疫情終將會過去，但團隊依然會持續(xù)研究病毒生命周期中的關鍵科學問題。
“對于基礎生物學研究而言，熱度并不是研究的驅動力，專注于解決研究領域本身有待解決的科學問題，才是我們持續(xù)下去的原因。師道既尊，學風自尚。站在巨人的肩膀上不斷探索科學前沿，是我們整個隊伍前行的動力”，婁智勇說。
（清華新聞網(wǎng)3月10日電）
編輯：高原 楊天舒 趙姝婧 李華山
題圖設計：李娜
審核：呂婷
