清華新聞網(wǎng)10月17日電 疾病發(fā)生發(fā)展的背后，往往存在錯(cuò)綜復(fù)雜的因素。研究者從網(wǎng)絡(luò)角度，將每個(gè)因素看成一個(gè)個(gè)“節(jié)點(diǎn)”，它們之間的聯(lián)系看作一條條“邊”，從而探究疾病形成的內(nèi)在機(jī)理。近日，清華大學(xué)丘成桐數(shù)學(xué)科學(xué)中心、北京雁棲湖應(yīng)用數(shù)學(xué)研究院、北京林業(yè)大學(xué)、南開大學(xué)聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)，創(chuàng)新地運(yùn)用數(shù)學(xué)手段，構(gòu)建了統(tǒng)計(jì)物理學(xué)網(wǎng)絡(luò)模型idopNetworks，利用丘成桐及其合作者發(fā)展出的GLMY同調(diào)理論（GLMY homology theory），分析不同疾病的代謝網(wǎng)絡(luò)模型，探究各個(gè)因素及其相互作用對(duì)人類疾病的影響。
不同于現(xiàn)有低維度網(wǎng)絡(luò)模型，該團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的統(tǒng)計(jì)物理網(wǎng)絡(luò)模型實(shí)現(xiàn)了兩大創(chuàng)新。首先，構(gòu)建了全面的、動(dòng)態(tài)的網(wǎng)絡(luò)模型，將疾病看成一個(gè)由許多因子（如代謝物質(zhì)）構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，通過引入進(jìn)化博弈論原理，將系統(tǒng)中每一個(gè)因子的作用分解成兩個(gè)組成部分，包括該因子自身的作用，即獨(dú)立效應(yīng)；以及共存因子對(duì)它的影響，即依賴效應(yīng)；即可清晰地反映每個(gè)因子對(duì)系統(tǒng)的貢獻(xiàn)。團(tuán)隊(duì)將前者作為節(jié)點(diǎn)，后者作為邊，構(gòu)建出一個(gè)全方位、個(gè)性化網(wǎng)絡(luò)，稱之為idopNetworks。第二個(gè)創(chuàng)新點(diǎn)在于引入代數(shù)拓?fù)渲械耐{(diào)理論分析網(wǎng)絡(luò)。團(tuán)隊(duì)利用丘成桐先生及其合作者最新發(fā)展出的GLMY同調(diào)理論，整合入有向圖論（directed graph theory）等數(shù)學(xué)理論，分析網(wǎng)絡(luò)中一個(gè)因子向另一因子傳播信號(hào)的路線圖，從中發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)狀態(tài)變化的拓?fù)湟?guī)律，并追蹤網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)變化，從而更好地理解疾病發(fā)生發(fā)展的機(jī)理。
這項(xiàng)研究以炎性腸疾病為例。炎性腸疾病（inflammatory bowel disease, IBD）是一種特發(fā)性腸道炎癥性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。利用現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建出與炎性腸疾病相關(guān)的代謝互作網(wǎng)絡(luò)idopNetworks（圖1），獲得了不同代謝物互作關(guān)系這一嶄新研究成果。傳統(tǒng)方法只能識(shí)別與炎性腸疾病顯著相關(guān)的單個(gè)代謝物，而idopNetworks發(fā)現(xiàn)這些單個(gè)代謝物發(fā)揮的作用并不來自于其獨(dú)立效應(yīng)，而是源于其他代謝物的調(diào)控，即依賴效應(yīng)。通過改變代謝物之間的調(diào)控關(guān)系會(huì)導(dǎo)致代謝物自身作用的改變。比如，作用不顯著的代謝物，通過消除關(guān)聯(lián)代謝物對(duì)其產(chǎn)生負(fù)調(diào)控效應(yīng)，代謝物的作用變得顯著。idopNetworks 還揭示了患者從健康狀態(tài)轉(zhuǎn)向炎性腸疾病，以及從炎性腸疾病轉(zhuǎn)向健康狀態(tài)，代謝物互作關(guān)系的變化。
炎性腸疾病包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）兩種類型，這兩種類型是否存在相同的代謝機(jī)理，尚未被系統(tǒng)研究過。團(tuán)隊(duì)利用GLMY同調(diào)理論分析UC與CD的idopNetwork，發(fā)現(xiàn)了兩者細(xì)微的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)差異，且與亞麻酸鹽（linolenate）這一代謝物有關(guān)的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)通性是出現(xiàn)差異的重要原因。這顯示GLMY同調(diào)理論在復(fù)雜生物系統(tǒng)研究中具有巨大應(yīng)用潛力。
圖1.從185種代謝物重建的特異性代謝網(wǎng)絡(luò)
利用idopNetworks還可以研究炎性腸疾病與人體衰老的關(guān)系。研究者選用不同年齡區(qū)間臨床樣本，構(gòu)建了三組年齡分別為<18歲、20-40歲、40-60歲和>60歲的受試者的互作網(wǎng)絡(luò)（圖2A）。粗粒度網(wǎng)絡(luò)（模塊層面）中的互作關(guān)系在健康組（HC）中隨著年齡的增長而穩(wěn)定，但在CD組中顯示出顯著的改變，UC組的某些互作關(guān)系也會(huì)隨著年齡而發(fā)生變化，例如，從18歲到60歲，模塊3促進(jìn)模塊5的強(qiáng)度增加，但當(dāng)年齡大于60歲時(shí)，這種促進(jìn)轉(zhuǎn)變?yōu)橐种啤＿@些發(fā)現(xiàn)表明，代謝網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)變化在健康人群和患者之間以及在CD人群和UC人群之間遵循著不同的機(jī)制。
研究人員運(yùn)用GLMY同調(diào)理論分析了三組人群各年齡階段代謝網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，用數(shù)學(xué)方法估計(jì)了零維、一維和二維的秩（如圖2B所示），發(fā)現(xiàn)健康人群和患者的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的差異，并檢測(cè)到了亞麻酸鹽在不同維度上的變化。目前，有大量證據(jù)表明該代謝物在人體中具有抗增殖和抗炎作用，可以考慮在腸腔中提供該物質(zhì)來預(yù)防炎癥。該項(xiàng)研究為炎癥性腸病的治療及其他疾病的藥物設(shè)計(jì)提供了新思路。
圖2.四個(gè)年齡階段（<18、18-40、40-60和>60歲）代謝網(wǎng)絡(luò)的變化
該研究成果近日以“復(fù)雜疾病的代謝物理學(xué)”（The metabolomic physics of complex diseases）為題發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。這項(xiàng)研究為解析復(fù)雜疾病成因、指導(dǎo)復(fù)雜疾病治療及相關(guān)藥物設(shè)計(jì)提供了嶄新的思路。
來自清華大學(xué)丘成桐數(shù)學(xué)科學(xué)中心、北京雁棲湖應(yīng)用數(shù)學(xué)研究院、北京林業(yè)大學(xué)、南開大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的學(xué)者合作完成了這項(xiàng)研究。論文第一作者為北京林業(yè)大學(xué)博士研究生吳雙。通訊作者為丘成桐數(shù)學(xué)科學(xué)中心丘成桐教授、北京雁棲湖應(yīng)用數(shù)學(xué)研究院鄔榮領(lǐng)研究員。該研究得到北京雁棲湖應(yīng)用數(shù)學(xué)研究院啟動(dòng)基金的支持。
論文鏈接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2308496120
供稿：數(shù)學(xué)科學(xué)中心
題圖設(shè)計(jì)：劉雨田
編輯：李華山
審核：郭玲
