清華新聞網(wǎng)10月17日電 利用干細(xì)胞高效、高保真地構(gòu)建消化道類器官，對研究人類消化道發(fā)育及疾病發(fā)生機(jī)理、推動干細(xì)胞療法轉(zhuǎn)化應(yīng)用具有重要意義。目前，通過模擬早期胚胎腸管的發(fā)育過程，可誘導(dǎo)人多能干細(xì)胞在體外形成具有胃、腸、食道、肺等器官特征的一系列消化道類器官模型。然而，現(xiàn)有方法效率較低、可重復(fù)性差、難以進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化制備，且人們對調(diào)控消化道類器官形態(tài)發(fā)生的機(jī)制尚缺乏深刻的理解，嚴(yán)重阻礙了消化道類器官構(gòu)建技術(shù)的發(fā)展及應(yīng)用。
圖1.（a）μGSG構(gòu)建內(nèi)胚層來源類器官的流程示意圖；（b）類器官前體出芽發(fā)生的明場圖；（c）類器官前體出芽發(fā)生的熒光圖；（d）微圖案熒光圖及類器官前體發(fā)生過程的明場圖；（e）對μGSG產(chǎn)生前體長時程培養(yǎng)（Day34）的免疫熒光染色鑒定
近日，清華大學(xué)航天航空學(xué)院工程力學(xué)系生物力學(xué)與醫(yī)學(xué)工程研究所邵玥副教授、李博副教授課題組在期刊《自然·通訊》（Nature Communications）上在線發(fā)表了題為“力學(xué)增強(qiáng)的消化道類器官構(gòu)建及其失穩(wěn)驅(qū)動的形態(tài)發(fā)生機(jī)制”（Mechanically enhanced biogenesis of gutspheroids with instability-drivenmorphomechanics）的研究論文，報道了一種力學(xué)調(diào)控、通用、高效的消化道類器官構(gòu)建體系μGSG（micropatterned gut spheroidgenerator）（圖1）。該體系基于微限域培養(yǎng)方法，可以大幅提高胃、腸、肺、食道等多種區(qū)域特異化類器官的生產(chǎn)效率。利用μGSG所構(gòu)建的類器官，具有和傳統(tǒng)方法一致的仿生度，卻突破了傳統(tǒng)方法效率低、可重復(fù)性差、且無法標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)的瓶頸，或?qū)⒂辛Υ龠M(jìn)消化道類器官構(gòu)建技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用。
進(jìn)一步研究結(jié)果表明，μGSG提高類器官形態(tài)發(fā)生效率的機(jī)制不依賴于細(xì)胞培養(yǎng)的幾何邊界條件（即微圖案的形狀和尺寸），呈現(xiàn)出與傳統(tǒng)理論不同的規(guī)律。通過結(jié)合實驗觀測和活性相場理論模型，發(fā)現(xiàn)通過機(jī)械力誘導(dǎo)的細(xì)胞聚集及多層堆疊是促進(jìn)類器官高效生成的必要條件，并揭示了力學(xué)失穩(wěn)（instability）是驅(qū)動由干細(xì)胞發(fā)育而來的消化道組織出芽（budding）、成球（pearling）、斷裂（fission）的形態(tài)力學(xué)機(jī)制，成功預(yù)測了實驗所觀測到的單分散類器官形態(tài)，并利用生物力學(xué)相圖刻畫了組織表面張力調(diào)控的形態(tài)發(fā)生過程（圖2）。總體上，這項工作揭示了組織表面張力和力學(xué)失穩(wěn)調(diào)控組織形態(tài)發(fā)生的力-生物耦合新范式，為類器官構(gòu)建與深入研究組織形態(tài)發(fā)生的機(jī)制提供了新方法和新思路。
圖2.力學(xué)失穩(wěn)驅(qū)動的類器官形態(tài)發(fā)生機(jī)制：（a）組織柱斷裂前不同天數(shù)的細(xì)胞骨架免疫熒光染色圖；（b）組織柱斷裂前不同天數(shù)的細(xì)胞骨架的熒光分布統(tǒng)計；（c）前體球形態(tài)發(fā)生的活性相場模型示意圖；（d）組織柱斷裂產(chǎn)生前體球的模擬結(jié)果；（e）通過活性相場模型預(yù)測前體球大小；（f）前體球不同形態(tài)發(fā)生階段的相場圖
邵玥副教授與李博副教授為論文的通訊作者。中國科學(xué)院大學(xué)溫州研究院林峰副研究員、清華大學(xué)航天航空學(xué)院博士后李夏、密歇根大學(xué)安娜堡分校博士研究生孫詩語、清華大學(xué)航天航空學(xué)院博士研究生李鐘藝為論文的共同第一作者。密歇根大學(xué)安娜堡分校傅劍平教授也參與了研究。該研究得到國家自然科學(xué)基金區(qū)域創(chuàng)新發(fā)展聯(lián)合基金重點支持項目、國家自然科學(xué)基金創(chuàng)新群體項目、國家自然科學(xué)基金青年項目、清華大學(xué)篤實專項等的資助。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-023-41760-2
供稿：航天航空學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
