清華新聞網(wǎng)11月13日電 近期，清華大學(xué)藥學(xué)院王釗教授課題組通過研究發(fā)現(xiàn)SIRT6缺失會(huì)導(dǎo)致小鼠卵巢發(fā)育異常，包括初情期、動(dòng)情周期的中斷，次級(jí)卵泡和竇泡卵泡數(shù)量顯著減少，卵巢基質(zhì)中的膠原蛋白顯著降低等。這一作用主要是通過影響膠原合成相關(guān)賴氨酸羥化酶PLOD1的表達(dá)以及雌激素的合成實(shí)現(xiàn)的。
SIRT6是保守的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依賴脫乙酰酶的哺乳動(dòng)物sirtuin家族的關(guān)鍵成員。研究表明，SIRT6可以調(diào)節(jié)新陳代謝、DNA損傷修復(fù)和衰老。有報(bào)道稱，SIRT6在老齡小鼠卵巢中表達(dá)水平顯著降低，且SIRT6水平與卵巢儲(chǔ)備能力呈正相關(guān)，提示SIRT6可能是卵巢衰老的潛在標(biāo)志物。既往研究表明，熱量限制（calorie restriction，CR）可延長(zhǎng)雌性大鼠的繁殖壽命，維持卵泡儲(chǔ)備，延緩成年大鼠卵巢功能衰竭，其作用被發(fā)現(xiàn)與mTOR信號(hào)的衰減和卵巢SIRT1和SIRT6等底物FOXO3a和NRFI11水平的升高有關(guān)。在大鼠中，烷基化劑引起的卵巢損傷導(dǎo)致SIRT1、SIRT3和SIRT6表達(dá)下降，可通過白藜蘆醇或熱量限制等激活sirtuin表達(dá)的方法加以抵消。此外，SIRT6在調(diào)控卵母細(xì)胞減數(shù)分裂過程也發(fā)揮了重要作用，SIRT6的缺失會(huì)導(dǎo)致卵母細(xì)胞紡錘體形態(tài)和染色體排列的破壞。然而，SIRT6在卵泡維持中發(fā)揮作用的分子機(jī)制尚未被完全闡明，其對(duì)卵巢顆粒細(xì)胞及卵巢間質(zhì)的影響尚不清楚。
膠原蛋白是一大類糖蛋白，是組織的結(jié)構(gòu)基石，是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的主要成分，對(duì)卵泡的發(fā)育非常重要，有助于卵泡液的形成，過濾可溶性物質(zhì)，并為組織提供剛性或彈性的機(jī)械支持。既往研究表明，基質(zhì)缺乏會(huì)抑制顆粒膜的去極化轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致卵泡發(fā)育遲緩。例如甲狀腺功能減退導(dǎo)致雌性大鼠生殖功能障礙，其主要作用機(jī)制是下調(diào)膠原生物合成途徑第一步關(guān)鍵酶（Plod1、Plod2和Plod3）的表達(dá)，進(jìn)而干擾卵巢膠原生物合成。在卵泡發(fā)育過程中，隨著卵泡壁的擴(kuò)大，卵泡壁會(huì)發(fā)生不斷的重塑，Plod基因的下調(diào)會(huì)抑制新膠原的形成，導(dǎo)致膠原狀態(tài)和卵巢結(jié)構(gòu)的整體紊亂，導(dǎo)致卵泡發(fā)育異常，同時(shí)也影響類固醇的合成。該項(xiàng)研究顯示，SIRT6 缺失會(huì)導(dǎo)致小鼠卵巢發(fā)育異常，包括初情期、動(dòng)情周期的中斷，其卵巢中大部分卵泡停滯在初級(jí)卵泡階段，卵巢間質(zhì)中膠原蛋白表達(dá)顯著降低。在SIRT6缺失的顆粒細(xì)胞和卵巢中，膠原蛋白合成相關(guān)基因Plod1的mRNA及蛋白水平均顯著下調(diào)。ChIP實(shí)驗(yàn)證明SIRT6直接與Plod1基因結(jié)合并調(diào)節(jié)其表達(dá)，這表明SIRT6缺失通過下調(diào)Plod1表達(dá)和膠原形成導(dǎo)致卵泡發(fā)育不全。
SIRT6調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育的分子機(jī)制示意圖
該研究證實(shí)了SIRT6對(duì)卵泡發(fā)育的影響，并揭示了SIRT6通過影響膠原形成參與卵泡發(fā)育，提示SIRT6是卵巢發(fā)育和膠原形成的重要靶標(biāo)。該研究有助于我們更深入地了解卵巢的發(fā)育過程，為卵巢早衰及其他功能障礙相關(guān)疾病的機(jī)制提供理論依據(jù)，有助于發(fā)現(xiàn)更為有效的改善卵巢健康狀況的新干預(yù)措施。
相關(guān)研究成果于11月7日以“SIRT6缺乏通過影響Plod1表達(dá)抑制膠原蛋白的形成導(dǎo)致卵巢發(fā)育不全”（SIRT6 deficiency causes ovarian hypoplasia by affecting Plod1-related collagen formation）為題在衰老領(lǐng)域?qū)I(yè)期刊《細(xì)胞衰老》（Aging Cell）上發(fā)表。
清華大學(xué)藥學(xué)院王釗教授為論文通訊作者，課題組已出站博士后李麗媛、2021級(jí)博士生花瑞為論文共同第一作者。課題組成員胡凱強(qiáng)、陳輝玲、尹月淼等，以及清華大學(xué)藥學(xué)院劉清飛副教授、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院裘瑩副教授、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院李雪高級(jí)工程師、復(fù)旦大學(xué)劉上峰教授為該課題提供了重要幫助。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)際科技合作重點(diǎn)項(xiàng)目等的支持。
論文鏈接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.14031
供稿：藥學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
