清華新聞網(wǎng)1月9日電 近年來的研究揭示，衰老是重大慢性疾病包括神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、腫瘤、代謝性疾病和肌肉骨骼疾病最重要的致病因素，而衰老細胞（senescent cells）隨年齡在組織器官中的積累是衰老的重要驅(qū)動因素之一，也是潛在的抗衰老靶標。處于細胞周期停滯狀態(tài)的衰老細胞具有旺盛的代謝能力，大量分泌促炎細胞因子、趨化因子和細胞外基質(zhì)降解蛋白。這一特征又被稱為衰老相關(guān)分泌表型（SASP），直接導致組織和細胞生理功能的衰退。清除衰老細胞或降低SASP是抗衰老研究的前沿領(lǐng)域之一。
2023年12月30日，清華大學生命學院鄧海騰教授實驗室在《氧化還原生物學》（Redox Biology）期刊上發(fā)表了題為“黃酮4,4′-二甲氧基查耳酮通過激活鐵自噬選擇性地清除衰老細胞”（Flavonoid 4,4′-dimethoxychalcone selectively eliminates senescent cells via activatingferritinophagy）的研究論文，發(fā)現(xiàn)了4,4'-二甲氧基查耳酮通過激活鐵自噬，導致細胞不穩(wěn)定鐵池的增加，引發(fā)衰老細胞的鐵死亡。
黃酮4,4′-二甲氧基查耳酮通過激活鐵自噬選擇性地清除衰老細胞
4,4'-二甲氧基查耳酮（DMC）是明日葉的活性成分。通過分子熱蛋白質(zhì)組學鑒定，研究人員發(fā)現(xiàn)DMC在細胞中有包括亞鐵原卟啉合成酶（Ferrochelatase，F(xiàn)ECH）在內(nèi)的多個作用靶標，而FECH在多個衰老細胞模型中高表達，提示DMC可以通過結(jié)合FECH影響細胞內(nèi)二價鐵離子的水平。另一方面，細胞中的儲鐵蛋白（Ferritin）在衰老細胞中高表達，而DMC處理引起細胞的鐵自噬降解儲鐵蛋白，從而增加細胞內(nèi)的不穩(wěn)定鐵池。進一步的實驗證實DMC處理引起衰老細胞中鐵離子水平增加了三倍以上，從而選擇性地引起衰老細胞的鐵死亡，達到清除衰老細胞的目的。DMC同時也降低衰老細胞的SASP表型。研究人員還發(fā)現(xiàn)DMC或DMC/槲皮素組合在清除衰老細胞的效果上優(yōu)于目前衰老細胞清除劑的黃金組合達沙替尼/槲皮素。
隨后開展的動物實驗結(jié)果揭示，單獨使用DMC或使用DMC/槲皮素組合可顯著緩解20月齡小鼠的衰老相關(guān)表型，如降低衰老小鼠肝臟組織的衰老細胞數(shù)目和SASP，抑制毛發(fā)脫落并提高小鼠的運動能力。該研究首次發(fā)現(xiàn)鐵死亡是衰老細胞的死亡方式之一，而黃酮類化合物DMC可以通過鐵自噬清除衰老細胞，為發(fā)展新型衰老細胞清除劑奠定了基礎(chǔ)。
清華大學生命學院2020級博士生王天祥和已畢業(yè)博士生楊常美為該論文的共同第一作者，鄧海騰為該論文的通訊作者。研究得到實驗室其他成員和蛋白質(zhì)化學和組學平臺的大力支持。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.103017
供稿：生命學院
編輯：李華山
審核：郭玲
