清華新聞網(wǎng)2月26日電 近日，清華大學(xué)生命學(xué)院、生命中心、免疫學(xué)研究所劉萬里教授團(tuán)隊(duì)，協(xié)同來自國(guó)內(nèi)臨床免疫學(xué)和基礎(chǔ)免疫學(xué)領(lǐng)域的多位合作者（北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科栗占國(guó)教授團(tuán)隊(duì)、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院趙曉東教授團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)深圳醫(yī)院風(fēng)濕免疫科王慶文教授團(tuán)隊(duì)、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張敬仁教授團(tuán)隊(duì)），經(jīng)過多年通力合作攻關(guān)，提出瞬時(shí)感受器電位離子通道香草素受體家族分子TRPV2，可以作為離子通道型的B細(xì)胞抗原受體增強(qiáng)型輔受體（activating BCR co-receptor as exemplified by CD19-CD21-CD81 complex），增強(qiáng)BCR跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和B細(xì)胞免疫活化功能的新模型，并發(fā)現(xiàn)TRPV2的表達(dá)量與疫苗免疫效果和自身免疫疾病發(fā)展呈正相關(guān)，提示其在生理病理方面具有重要價(jià)值。
該研究發(fā)現(xiàn)TRPV2是在B淋巴細(xì)胞中唯一高水平表達(dá)的TRPV家族成員，且在IgG-BCR型記憶性B細(xì)胞中的表達(dá)量最高，對(duì)于B細(xì)胞的免疫活化和功能至關(guān)重要。在生理方面，揭示TRPV2的表達(dá)水平與流感特異性抗體生成水平呈顯著正相關(guān)，并且在B細(xì)胞缺失TRPV2小鼠中抗原特異性抗體產(chǎn)生顯著缺陷，揭示了TRPV2在免疫反應(yīng)和抗體生成中的關(guān)鍵調(diào)控作用；此外，該研究還發(fā)現(xiàn)TRPV2在新生兒、老年人群中的表達(dá)水平普遍較低，為這類人群免疫力低下提供了新的解釋，并為針對(duì)性地提升疫苗保護(hù)效果開辟了新途徑。在病理層面，研究發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞中的TRPV2表達(dá)量與系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人（成年和兒童）的疾病發(fā)展呈顯著正相關(guān)。針對(duì)病人隊(duì)列的更精細(xì)的B細(xì)胞亞群分析揭示，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人和健康志愿者中，TPRV2表達(dá)量在Na?ve B細(xì)胞亞群沒有差別，而只有在記憶性B細(xì)胞亞群呈現(xiàn)極大差別；更重要的是經(jīng)過臨床藥物治療（例如類固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、羥氯喹、甲氨蝶呤、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等）后，TRPV2表達(dá)量顯著下降，這一發(fā)現(xiàn)不僅為治療自身免疫疾病開辟了新的靶點(diǎn)和治療策略，更凸顯了TRPV2作為自身免疫疾病進(jìn)展和預(yù)后的生物標(biāo)志物的潛力。在機(jī)制方面，發(fā)現(xiàn)TRPV2主要通過陽離子通道孔結(jié)構(gòu)域及N端-ANK結(jié)構(gòu)域調(diào)控B細(xì)胞的膜電勢(shì)及細(xì)胞骨架重塑來調(diào)控B細(xì)胞的活化。綜上，該研究不僅闡明了TRPV2在調(diào)控B細(xì)胞活化及功能中的關(guān)鍵作用，還為未來提高疫苗效能、開發(fā)新的治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物來治療自身免疫疾病奠定了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)。
抗體應(yīng)答對(duì)于人類健康至關(guān)重要。B細(xì)胞受體（BCR）通過免疫突觸內(nèi)的協(xié)調(diào)性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對(duì)抗原進(jìn)行識(shí)別并啟動(dòng)B細(xì)胞的活化程序。已有的研究證實(shí)BCR可以有效地辨識(shí)抗原的多種化學(xué)和物理特征，這些超凡的辨識(shí)能力表明，存在多重復(fù)雜的機(jī)制來調(diào)節(jié)B細(xì)胞的活化和功能。在完成首要步驟的抗原和BCR結(jié)合后，B細(xì)胞會(huì)迅速啟動(dòng)陽離子流動(dòng)應(yīng)答，重塑一系列脂質(zhì)和膜近端信號(hào)分子之間的靜電相互作用。因此，跨膜離子微流動(dòng)對(duì)于B細(xì)胞的激活至關(guān)重要，陽離子通道在這一過程中扮演著關(guān)鍵調(diào)節(jié)角色。瞬時(shí)感受器電位離子通道香草素受體家族（TRPV）作為非選擇性陽離子通道，參與響應(yīng)許多內(nèi)源性和環(huán)境刺激，介導(dǎo)多種細(xì)胞類型的陽離子流入和膜去極化反應(yīng)，在傷害感知、表皮分化和溫度感知方面發(fā)揮著重要作用。然而，TRPV通道在B細(xì)胞激活和隨后的抗體反應(yīng)中的功能知之甚少，因此探究TRPV通道在B細(xì)胞活化中功能和調(diào)控的機(jī)制有望為B細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫療法及新型藥物開發(fā)提供新的思路和方向。
綜上所述，該研究報(bào)道TRPV2在B細(xì)胞中的高水平表達(dá)與流感抗體的生成以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的病情顯著相關(guān)，闡明TRPV2主要通過調(diào)節(jié)膜區(qū)離子流動(dòng)和細(xì)胞骨架的重塑來影響B(tài)細(xì)胞的活化。缺乏TRPV2的B細(xì)胞在免疫突觸形成過程中，細(xì)胞骨架重組和下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面表現(xiàn)出顯著缺陷。該研究不僅揭示了TRPV2在B細(xì)胞免疫反應(yīng)中的重要性，還為未來提高疫苗效能、開發(fā)自身免疫病的新型治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物奠定了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)。
TRPV2離子通道通過調(diào)控陽離子流及細(xì)胞骨架調(diào)控B細(xì)胞活化和功能
相關(guān)研究成果以“離子通道TRPV2增強(qiáng)B細(xì)胞活化和功能”（Ion channel TRPV2 is critical in enhancing B cell activation and function）為題，2月14日發(fā)表在《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》（Journal of Experimental Medicine，JEM）上。
劉萬里為論文第一通訊作者，栗占國(guó)、趙曉東、王慶文、張敬仁為共同通訊作者。清華大學(xué)劉萬里團(tuán)隊(duì)博士后李翠峰、2012級(jí)已畢業(yè)博士生趙萌、2022級(jí)在讀博士生劉曉航、2017級(jí)已畢業(yè)博士生李雨欣和北京大學(xué)深圳醫(yī)院許碧華醫(yī)生、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院周麗娜醫(yī)生、北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科孫曉麟研究員為論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1084/jem.20221042
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
