清華新聞網(wǎng)3月1日電 肝臟作為重要的代謝器官，具有諸多明顯的空間功能異質特征，其中一個顯著的特性就是沿其功能單元——肝小葉血液流向（從匯管區(qū)流向中央靜脈區(qū)）形成的代謝分區(qū)。肝臟代謝異源性物質的酶主要分布于中央靜脈區(qū)（pericentral，PC），對乙酰氨基酚、酒精、抗結核藥物、部分中藥以及四氯化碳等藥物/毒物通常導致PC區(qū)肝細胞損傷，該損傷和臨床包括急性爆發(fā)性肝衰竭等多種肝臟疾病高度相關，使得揭示PC區(qū)損傷后肝臟再生或再生障礙的機制受到廣泛關注，成為領域內的熱點科學問題。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，損傷區(qū)域周圍肝細胞參與了PC區(qū)的再生修復，然而，其究竟對肝臟再生貢獻有哪些作用，潛在的時空動態(tài)性分子和細胞機制是什么，依然缺乏清晰闡釋。
近日，北京清華長庚醫(yī)院肝膽胰中心王韞芳教授/董家鴻院士團隊與清華大學自動化系古槿副教授團隊基于四氯化碳誘導急性PC區(qū)肝損傷模型，繪制了不同區(qū)域肝細胞和損傷區(qū)域非實質細胞的時空動態(tài)性細胞圖譜，揭示了損傷周圍殘余的PC區(qū)肝細胞對再生的貢獻及可能的分子機制。
研究團隊利用譜系示蹤、單細胞測序、空間轉錄組測序、免疫染色鑒定及體內功能評估等多模態(tài)技術，解析了四氯化碳誘導的急性PC區(qū)肝損傷后再生規(guī)律。研究發(fā)現(xiàn)，84%的新生PC區(qū)肝細胞由損傷區(qū)域周圍殘余的CYP2E1+肝細胞增殖而來，只有16%的肝細胞由先前未受損傷的匯管區(qū)（periportal，PP）肝細胞貢獻。mTOR/4EBP-1信號通路以及乳酸脫氫酶A（LDHA）表達上調顯著參與了調控PC區(qū)肝細胞的再生。此外，研究人員還描繪了損傷修復過程中不同類型細胞的空間分布和時空命運，展示了肝小葉PP-PC軸基因表達動態(tài)變化的三維視圖，系統(tǒng)刻畫了肝再生修復過程中不同細胞類型多個信號通路活性的時空變化模式。
研究發(fā)現(xiàn)，在再生過程中，整體肝細胞的代謝與增殖呈現(xiàn)負相關，損傷周圍肝細胞的運動能力得到增強，髓系來源的多種天然免疫細胞動態(tài)性被招募到損傷區(qū)域，且損傷區(qū)域存在肝星狀細胞的活化以及TGF-β1信號通路的激活等系列損傷-再生反應。最后，該研究還建立了一種基于小分子肽的減輕PC區(qū)肝損傷/促進肝再生的有效策略。
該研究采用典型的“生物模型-組學分析-定量建模-生物機制”這一多學科交叉研究模式，發(fā)揮了時空組學在探索生物機制時提出新假說的作用，不僅為肝損傷后再生的精準醫(yī)治提供了新思路，其計算分析方法更為利用動態(tài)組學數(shù)據(jù)繪制生物過程時空分子畫像提供了范例，闡明了急性中央靜脈區(qū)肝損傷后殘余肝細胞對于再生的作用貢獻及其參與再生的可能分子機制，系統(tǒng)揭示了不同區(qū)域肝細胞和非實質細胞協(xié)同再生的時空動態(tài)性分子和細胞行為，為深入理解區(qū)域性肝損傷及其修復提供了全新的視野。該研究建立的基于RGD肽治療損傷模型的方法，為臨床急性藥物性肝損傷提供了新的策略。
多模態(tài)技術解碼肝臟急性中央靜脈區(qū)損傷后再生規(guī)律
相關研究成果以“肝臟急性中央靜脈區(qū)損傷后區(qū)域性肝再生的分子和細胞機制”（Region-specific cellular and molecular basis of liver regeneration after acute pericentral injury）為題，于2月22日發(fā)表于國際干細胞頂級期刊《細胞干細胞》（Cell Stem Cell）上。
王韞芳、董家鴻、古槿為論文通訊作者。解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心副研究員王術勇、北京清華長庚醫(yī)院肝膽胰實驗室科研助理王璇、清華大學自動化系2022級博士生單怡然為論文共同第一作者。北京清華長庚醫(yī)院肝膽胰實驗室技術員宿鈺鑫、2021級博士生曹彥楠和王爽亦為該研究作出貢獻。研究得到國家自然科學基金委“組織器官再生修復的信息解碼及有序調控”重大研究計劃重點項目等的支持。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.01.013
供稿：清華長庚醫(yī)院
題圖設計：劉雨田
編輯：李華山
審核：郭玲
