清華新聞網(wǎng)3月19日電 機(jī)體的膽固醇穩(wěn)態(tài)由各種組織相互協(xié)調(diào)，以保持外源膽固醇吸收、內(nèi)源膽固醇從頭合成以及膽汁清除和外排之間的平衡。血液中膽固醇水平升高，尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高，是引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化等心腦血管疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。他汀類藥物、PCSK9抑制劑等心腦血管疾病一線用藥也主要通過(guò)降低LDL-C發(fā)揮功能。外源膽固醇的吸收增加會(huì)抑制內(nèi)源膽固醇的合成，而外源膽固醇攝入不足會(huì)激活內(nèi)源膽固醇的合成。膽固醇自身作為信號(hào)分子通過(guò)抑制SCAP-SREBP復(fù)合體活性負(fù)反饋調(diào)節(jié)細(xì)胞的膽固醇合成。小腸是外源膽固醇吸收的場(chǎng)所，肝臟是內(nèi)源膽固醇合成的主要器官，腸道膽固醇吸收和肝臟膽固醇合成之間是否存在獨(dú)立于膽固醇的調(diào)節(jié)通路尚不清楚。
3月18日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王一國(guó)副教授團(tuán)隊(duì)與南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院張惠杰教授團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》（Cell）期刊在線發(fā)表了題為“一種腸源激素對(duì)膽固醇代謝的調(diào)控”（A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism）的研究論文，首次發(fā)現(xiàn)并命名了一種腸道激素Cholesin（腸抑脂素），揭示了Cholesin調(diào)控機(jī)體膽固醇穩(wěn)態(tài)的作用和機(jī)制。
為了確定參與介導(dǎo)腸道膽固醇吸收和肝臟膽固醇合成的調(diào)節(jié)因子，研究者對(duì)禁食過(guò)夜后喂食普通飲食（Regular Diet，RD）或含有高膽固醇西方飲食（Western Diet，WD）1小時(shí)的小鼠血漿蛋白進(jìn)行富集和銀染分析，發(fā)現(xiàn)喂食WD后在23kDa左右有明顯增強(qiáng)條帶。借助質(zhì)譜技術(shù)確定該蛋白為未表征基因3110082I17Rik編碼的蛋白，是人源C7orf50的同源蛋白。基于其對(duì)肝臟膽固醇合成的抑制作用，研究者將其命名為Cholesin（腸抑脂素）。通過(guò)分析Cholesin的組織分布，發(fā)現(xiàn)Cholesin在腸道中高表達(dá)，結(jié)合腸道是膽固醇吸收的主要器官，研究者推測(cè)Cholesin可能由腸道分泌，因此構(gòu)建了腸道特異性敲除Cholesin的小鼠作為進(jìn)一步研究的工具。后續(xù)結(jié)果表明腸道特異性敲除Cholesin的小鼠相比于野生型小鼠基本不再響應(yīng)進(jìn)食或膽固醇刺激下的Cholesin分泌，說(shuō)明Cholesin是一種響應(yīng)膽固醇刺激的腸道激素。此外，研究者發(fā)現(xiàn)Cholesin主要在吸收性腸細(xì)胞表達(dá)，其分泌依賴于NPC1L1介導(dǎo)的膽固醇吸收。
為了探究Cholesin的功能，研究者通過(guò)分析GWAS數(shù)據(jù)找到了Cholesin中與人體血漿總膽固醇水平顯著相關(guān)的SNPrs1007765。進(jìn)一步對(duì)收集所得的600例人類臨床樣本進(jìn)行檢測(cè)，研究者發(fā)現(xiàn)血漿Cholesin水平與血漿總膽固醇水平和LDL-C水平呈較強(qiáng)負(fù)相關(guān)性，而攜帶rs1007765次要等位基因的人群血漿Cholesin水平顯著上升，但血漿總膽固醇水平和LDL-C水平降低，驗(yàn)證了此前的GWAS分析結(jié)果。機(jī)制上，rs1007765定位于增強(qiáng)子區(qū)域，促進(jìn)Cholesin的表達(dá)。
同時(shí)研究者利用腸道特異敲除Cholesin的小鼠探究了腸道分泌Cholesin在膽固醇穩(wěn)態(tài)中的作用機(jī)制。腸道特異敲除Cholesin的小鼠在喂食普通飲食或西方飲食的雄性和雌性小鼠中，血漿總膽固醇水平都高于對(duì)照組小鼠，血漿脂蛋白各組分的膽固醇含量均有升高，該表型產(chǎn)生的原因是肝臟膽固醇合成和VLDL的分泌增加，說(shuō)明Cholesin本身的作用是抑制肝臟膽固醇合成。研究者利用全基因組CRISPR/Cas9篩選鑒定了Cholesin的受體是GPR146。GPR146是A類GPCR孤兒受體。武漢大學(xué)王琰教授實(shí)驗(yàn)室與哈弗醫(yī)學(xué)院乍得·考恩（Chad A. Cowan）教授實(shí)驗(yàn)室前期研究發(fā)現(xiàn)肝臟GPR146是調(diào)節(jié)膽固醇代謝的關(guān)鍵受體，人群中GPR146的基因突變導(dǎo)致高膽固醇血癥。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Cholesin能夠通過(guò)與GPR146結(jié)合抑制PKA信號(hào)，從而抑制肝臟中由SREBP2介導(dǎo)的膽固醇合成。
腸道來(lái)源的Cholesin抑制肝臟膽固醇合成
研究者發(fā)現(xiàn)外源注射Cholesin能抑制小鼠肝臟膽固醇的合成，對(duì)Ldlr基因敲除構(gòu)建的高膽固醇血癥與動(dòng)脈粥樣硬化的小鼠模型，外源注射Cholesin能降低小鼠血漿中的總膽固醇水平，并且對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化也有較好的治療作用，而聯(lián)合瑞舒伐他汀效果更佳。綜上，該研究首次發(fā)現(xiàn)了腸道激素Cholesin，證明了Cholesin-GPR146軸介導(dǎo)腸道膽固醇吸收對(duì)肝臟膽固醇合成的抑制作用，闡明了Cholesin在調(diào)控膽固醇穩(wěn)態(tài)中的重要作用，為動(dòng)脈粥樣硬化等膽固醇代謝異常疾病提供了潛在靶點(diǎn)。
王一國(guó)、張惠杰為論文共同通訊作者，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2018級(jí)博士生胡曉麗和2019級(jí)博士生陳豐藝為論文共同第一作者。此外，王一國(guó)實(shí)驗(yàn)室已畢業(yè)的賈良杰博士、博士后隆艾君、博士后彭穎，2020級(jí)博士生房欣蕾和高梓華，南方醫(yī)院張惠杰教授團(tuán)隊(duì)2021級(jí)碩士生李旭、黃俊鋒和魏雪云醫(yī)師，清華大學(xué)陳曄光教授及團(tuán)隊(duì)2017級(jí)博士生張孟賢，武漢大學(xué)王琰教授及團(tuán)隊(duì)博士后劉笑也對(duì)該研究作出了重要貢獻(xiàn)。清華大學(xué)鄧海騰教授，海軍軍醫(yī)大學(xué)章衛(wèi)平教授，武漢大學(xué)宋保亮教授，澳大利亞新南威爾士大學(xué)楊洪遠(yuǎn)教授和北京大學(xué)陳曉偉教授對(duì)該研究提出了建議和幫助。研究得到科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委和清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的支持。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00226-5
供稿：生命學(xué)院
題圖設(shè)計(jì)：曾儀
編輯：李華山
審核：郭玲
