清華新聞網(wǎng)4月15日電 相較于多群備受關(guān)注的免疫細(xì)胞，肥大細(xì)胞在近年來的免疫學(xué)研究中似乎遭到了相對(duì)的忽視。而關(guān)于肥大細(xì)胞的功能研究也常常拘泥于已知范式中，比如免疫學(xué)教科書與各種綜述論文通常將肥大細(xì)胞功能等同于IgE介導(dǎo)的脫顆粒行為。然而在進(jìn)化歷程中肥大細(xì)胞的出現(xiàn)早于最原始的獲得性免疫系統(tǒng)2億余年，這一事實(shí)提示肥大細(xì)胞必然具備與IgE無關(guān)的功能，而這些功能很可能是肥大細(xì)胞存在的基本特性。
4月12日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院胡小玉教授課題組在《免疫》（Immunity）雜志在線發(fā)表了題為“上皮間肥大細(xì)胞驅(qū)動(dòng)gasdermin C介導(dǎo)的二型免疫反應(yīng)”（Intraepithelial mast cellsdrive gasdermin C-mediated type 2 immunity）的研究論文。該文章以定植于腸道上皮中的一類特殊肥大細(xì)胞群體為研究對(duì)象，揭示了這群肥大細(xì)胞在二型免疫反應(yīng)中所起的重要作用，并闡述了這群肥大細(xì)胞與上皮細(xì)胞相互作用，激活上皮細(xì)胞中的Gasdermin C蛋白，從而介導(dǎo)二型免疫關(guān)鍵細(xì)胞因子IL-33分泌的多細(xì)胞互作鏈條。
其實(shí)早在1919年，一位德國(guó)病理學(xué)家已經(jīng)在包括貓、狗和綿羊等物種的腸道上皮中觀察到了嵌于上皮細(xì)胞之間肥大細(xì)胞。然而，這群定植于上皮中的肥大細(xì)胞功能一直未知。課題組在研究二型免疫反應(yīng)過程中，使用寄生蟲感染模型，也觀察到了這群上皮間肥大細(xì)胞（intraepithelial mast cell，IEMC）（圖1A）。他們使用b7整合素等分子標(biāo)記物，成功從腸道中分離出了IEMC，檢測(cè)了IEMC基因轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳組等特性，提示此類細(xì)胞很可能積極參與細(xì)胞間互作。這一分子圖譜分析結(jié)果也與IEMC體內(nèi)定位相吻合，于是研究下一步聚焦于IEMC與上皮細(xì)胞互作。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)IEMC可以通過生成納米微管等方式，將IEMC中特有的蛋白酶Mcpt1等物質(zhì)傳遞給上皮細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)IEMC與上皮細(xì)胞之間的直接相互作用。值得一提的是，此類互作不依賴于IgE，可以在體外由僅有IEMC和上皮細(xì)胞的共培養(yǎng)體系完全重構(gòu)（圖1B）。
圖1.IEMC緊密排列在腸道上皮中，并與上皮細(xì)胞相互作用
隨后的關(guān)鍵問題是IEMC輸送到上皮細(xì)胞中的物質(zhì)發(fā)揮了怎樣的生物學(xué)功能。經(jīng)過摸索，研究人員發(fā)現(xiàn)IEMC可以介導(dǎo)腸道上皮細(xì)胞內(nèi)Gasdermin C（Gsdmc）蛋白的切割激活；在肥大細(xì)胞缺失的小鼠中，上皮細(xì)胞中的Gsdmc則完全無法被切割（圖2）。在具體分子機(jī)制的研究中，研究人員純化了IEMC中特異性高表達(dá)的酶，與Gsdmc蛋白共孵育后發(fā)現(xiàn)，Mcpt1可以切割Gsdmc。他們同時(shí)使用了Mcpt1敲除小鼠模型，同樣也發(fā)現(xiàn)Mcpt1缺失部分抑制了Gsdmc的切割。在免疫學(xué)功能方面，IEMC介導(dǎo)的Gsdmc激活促使上皮細(xì)胞內(nèi)二型免疫關(guān)鍵細(xì)胞因子IL-33釋放到胞外，促進(jìn)ILC2激活，最終加強(qiáng)腸道內(nèi)的二型免疫反應(yīng)。這些結(jié)果發(fā)現(xiàn)了至少一個(gè)在體內(nèi)具有切割Gsdmc活性的蛋白酶，闡述了一種Gsdmc在生理過程中的激活機(jī)制。
圖2. 肥大細(xì)胞缺失（Kitw-sh/w-sh）小鼠腸道上皮細(xì)胞內(nèi)的Gsdmc無法被切割
綜上所述，這些免疫機(jī)制與生化手段相結(jié)合的研究揭示了肥大細(xì)胞的全新作用方式，即IEMC與上皮細(xì)胞相互作用構(gòu)成腸道二型免疫反應(yīng)中不可或缺的一步（圖3）。該工作為肥大細(xì)胞及其相關(guān)的二型免疫反應(yīng)機(jī)制研究打開了新思路。目前發(fā)表的研究?jī)H僅是序幕，已經(jīng)進(jìn)化了6億余年的肥大細(xì)胞留給我們太多的未知，利用現(xiàn)代先進(jìn)技術(shù)手段重新認(rèn)知與定義這群古老的細(xì)胞勢(shì)在必行，也許在不遠(yuǎn)的將來會(huì)帶給我們更多驚喜。
圖3.IEMC介導(dǎo)腸道上皮細(xì)胞中的Gsdmc切割并激活下游二型免疫反應(yīng)
該研究由清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院胡小玉課題組與北京生命科學(xué)研究所邵峰課題組合作完成。胡小玉為論文的通訊作者，胡小玉課題組博士后楊柳與邵峰課題組博士后何華斌為論文共同第一作者。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/免疫學(xué)研究所劉萬里教授對(duì)研究給予了大力支持。研究得到科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華大學(xué)免疫學(xué)研究所和廣州實(shí)驗(yàn)室的資助。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.03.017
供稿：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院
題圖設(shè)計(jì)：韓羽臻
編輯：李華山
審核：郭玲
