清華新聞網(wǎng)7月8日電 近年來的研究發(fā)現(xiàn)，越來越多的蛋白質(zhì)雖然缺乏傳統(tǒng)的信號肽，但仍能夠通過一種新型途徑，即非經(jīng)典蛋白質(zhì)分泌（Unconventional Protein Secretion, UcPS），參與人體的重要生物學(xué)過程。這些蛋白質(zhì)在發(fā)育、代謝、炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用，并與神經(jīng)退行性疾病和癌癥等重大疾病密切相關(guān)。因此，研究其分子機制對于揭示這些疾病的病理機制至關(guān)重要。
近期，清華大學(xué)藥學(xué)院張敏團隊與生命科學(xué)學(xué)院葛亮團隊的研究揭示了Rab蛋白Rab1和Rab2對TMED10介導(dǎo)的非經(jīng)典分泌途徑的顯著調(diào)控作用。
非經(jīng)典蛋白質(zhì)分泌包括膜泡運輸和非膜泡運輸兩種主要途徑。膜泡運輸中非經(jīng)典分泌蛋白如何進入膜泡，特別是這一過程的具體機制，仍是當前研究的熱點和挑戰(zhàn)。已有研究揭示，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體中間體（ERGIC）上的TMED10蛋白能夠形成同源寡聚體，并調(diào)控多種非經(jīng)典分泌蛋白進入ERGIC。這一機制被稱為TMED10通道化的非經(jīng)典分泌（TMED10-Channeled UcPS, THU）。TMED10介導(dǎo)的非經(jīng)典分泌的功能逐漸被揭示，如調(diào)節(jié)IL-33分泌及維持腸道和神經(jīng)穩(wěn)態(tài)。
ERGIC不僅是參與調(diào)控非經(jīng)典分泌的膜泡運輸途徑的核心細胞器，同時也是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體經(jīng)典分泌途徑的關(guān)鍵樞紐、自噬體膜的來源以及冠狀病毒包裝的重要場所。然而，ERGIC在TMED10介導(dǎo)的非經(jīng)典分泌中的具體調(diào)控方式，以及它是如何在經(jīng)典與非經(jīng)典分泌功能上進行區(qū)分和調(diào)節(jié)的，目前仍不清楚。
Rab GTP酶是細胞內(nèi)重要的分子開關(guān)，在膜泡運輸中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，Rab1A、Rab1B和Rab2A定位于ERGIC，且通過不同的機制調(diào)控TMED10介導(dǎo)的非經(jīng)典分泌。Rab1通過促進TMED10的寡聚體形成、分泌貨物的跨膜轉(zhuǎn)運來調(diào)控非經(jīng)典分泌；而Rab2則參與調(diào)控ERGIC的功能分區(qū)，通過將TMED10從非經(jīng)典分泌的ERGIC功能區(qū)中分離，并在微管效應(yīng)蛋白KIF5B的協(xié)助下形成非經(jīng)典分泌的功能區(qū)，從而有效促進TMED10介導(dǎo)的非經(jīng)典分泌。該研究通過利用光電聯(lián)用技術(shù)，發(fā)現(xiàn)ERGIC存在結(jié)構(gòu)差異的兩個不同分區(qū)，經(jīng)典分泌的ERGIC與高爾基體緊密偶聯(lián)，而非經(jīng)典分泌的ERGIC周圍無高爾基體結(jié)構(gòu)，揭示了ERGIC存在功能區(qū)室化的現(xiàn)象（圖1）。這些發(fā)現(xiàn)不僅提供了對非經(jīng)典分泌分子機制的新見解，還提出了ERGIC功能分區(qū)的新概念，為其多樣性功能提供了新的理論依據(jù)（圖2）。
圖1.ERGIC上經(jīng)典分泌和非經(jīng)典分泌的膜結(jié)構(gòu)
圖2. ERGIC定位的Rab1和Rab2調(diào)控非經(jīng)典分泌途徑
相關(guān)研究成果以“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基中間體Rab蛋白調(diào)控非經(jīng)典分泌功能機制解析”（A dual role of ERGIC-localized Rabs in TMED10-mediated unconventional protein secretion）為題，于6月26日發(fā)表在《自然·細胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）上。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2020級博士生孫瑜昕（現(xiàn)為生命學(xué)院博士后）、清華大學(xué)藥學(xué)院2020級博士生陶旋（現(xiàn)為北京大學(xué)博士后）和清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后韓亞平為論文的共同第一作者，清華大學(xué)藥學(xué)院副教授張敏和生命科學(xué)學(xué)院副教授葛亮為論文的共同通訊作者。北京航空航天大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院副教授林緒波和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授孫啟明為研究提供了重要幫助。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41556-024-01445-4
供稿：藥學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
