清華新聞網(wǎng)7月10日電 幼年時期為預(yù)防傳染病打過的一些疫苗，能保護我們一直到老都不會得對應(yīng)的傳染病。但也有些疫苗，只能提供相對較短的保護。其間的區(qū)別，很大一部分在于疫苗是否可以誘導機體產(chǎn)生高質(zhì)量的抗體免疫記憶。抗體免疫記憶有多種存儲形式，很重要的一部分是由被稱為記憶B細胞的細胞來承載。當機體遭遇相同病原體感染時，有些記憶B細胞迅速分化為漿細胞，通過大量分泌抗體來消除病原體；另有一些記憶B細胞則進入被稱為生發(fā)中心（germinal center, GC）的狀態(tài)，通過對其編碼抗體的基因序列進行突變來提高和病原體的結(jié)合強度。這個過程被稱為抗體親和力成熟。針對流感、艾滋病等變異度特別高的病毒，機體需要產(chǎn)生廣譜中和抗體才能有效應(yīng)對；而這些很特別的抗體往往要求記憶B細胞反復經(jīng)歷生發(fā)中心后分化成漿細胞才可能產(chǎn)生。記憶B細胞如何能做到這一點，其中的調(diào)控機制還很不清楚。
7月5日，清華大學基礎(chǔ)醫(yī)學院祁海教授團隊在《自然·免疫》（Nature Immunology）雜志發(fā)表了題為“表觀遺傳記錄史揭示的BLIMP1-BACH2平衡決定記憶B細胞再激活的分化命運”（Epigenetic recording of stimulation history reveals BLIMP1–BACH2 balance in determining memory B cell fate upon recall challenge）的研究論文，報道發(fā)現(xiàn)了記憶B細胞再分化命運調(diào)控的分子機制，揭示了這些細胞再激活后反復經(jīng)歷生發(fā)中心的必要條件。
在B細胞中，有被稱為BACH2和BLIMP1的兩個蛋白質(zhì)，它們分別是分化成GC B細胞和漿細胞所需要的核心轉(zhuǎn)錄因子。這兩個因子彼此拮抗，構(gòu)成了B細胞命運決定雙向負反饋基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的一部分。在生命系統(tǒng)中，雙向負反饋基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)會導致性狀出現(xiàn)“開關(guān)”式的飛躍變化。通過構(gòu)建新型熒光報告系統(tǒng)和可誘導基因表達的小鼠模型，祁海教授團隊發(fā)現(xiàn)，BLIMP1表達升高時，記憶B細胞更易于成為漿細胞，而BACH2表達升高時它們更容易成為GC B細胞。通過一種檢測染色質(zhì)開放程度的實驗方法（一般越開放的染色質(zhì)越利于基因表達上調(diào)），他們進一步發(fā)現(xiàn)，記憶B細胞每經(jīng)歷一次免疫刺激，這個經(jīng)歷都會被一個稱為IRF4的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子通過表觀遺傳印跡記錄下來，而這一印跡記錄控制著細胞中BLIMP1和BACH2的相對表達水平以及上調(diào)潛力。結(jié)果是，IRF4會導致BLIMP-1-BACH2的相對表達量（BLIBA）隨著B細胞分化和免疫反應(yīng)的進程逐漸上升，使得記憶B細胞在接受下一次刺激后成為GC B細胞的機會進行性下降，而一躍變成漿細胞的可能進行性升高。
IRF4表觀印跡調(diào)控B細胞分化模型
該研究發(fā)現(xiàn)了記憶B細胞再分化命運調(diào)控的分子機制，首次提出了表觀遺傳進行性記錄每一個B細胞及其后代的免疫刺激史，進而影響細胞命運決定過程的理論。這個表觀遺傳記錄過程，貫穿每一個B細胞及其后代的生活史。這項成果暗示，對于旨在誘導針對諸如艾滋病等變異率高的病毒的疫苗，延遲IRF4依賴的表觀印跡積累，會促進疫苗誘導出的記憶B細胞再次參與GC反應(yīng)，從而提高產(chǎn)生廣譜中和抗體的可能。B細胞命運決定及其背后的表觀遺傳調(diào)控積累的關(guān)系，與我們生活有相似之處：那些看似易如反掌的成功背后，總有日積月累、水滴石穿的積累；那些看似無關(guān)緊要的點滴磨礪，無時無刻都在塑造你。
祁海為論文的通訊作者，清華大學基礎(chǔ)醫(yī)學院博士后邵雯和昌平實驗室副研究員王毅峰博士為論文的共同第一作者。研究得到科技部國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委、昌平實驗室、清華北大生命科學聯(lián)合中心、北京市科學技術(shù)委員會、北京結(jié)構(gòu)生物學高精尖創(chuàng)新中心和新基石項目的支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41590-024-01900-2
供稿：基礎(chǔ)醫(yī)學院
編輯：李華山
審核：郭玲
