清華新聞網(wǎng)9月18日電 乙型肝炎（乙肝）病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染是嚴重的全球公共衛(wèi)生問題，世界衛(wèi)生組織估算全球每年有近100萬人死于HBV感染相關疾病。同時，HBV感染是肝細胞癌（簡稱肝癌）發(fā)生的重要病原學及疾病進展因素，中國84%的肝癌由HBV感染導致。我國是世界上HBV感染負擔最重的國家，也是實現(xiàn)2030年消除“病毒性肝炎公共衛(wèi)生危害”目標的主力軍。據(jù)估計我國目前依然有超過8000萬乙肝病毒攜帶者，其中約3000萬例被確診為慢性乙型肝炎患者。
乙肝病毒于半個世紀前在澳大利亞被發(fā)現(xiàn)。1963年，美國內科與生化學家巴魯克·塞繆爾·布隆伯格（Baruch Samuel Blumberg）博士在篩選血樣時偶然發(fā)現(xiàn)，在一例多次輸血的血友病病人的血液中，存在一種能夠與一個澳大利亞土著居民的血清發(fā)生反應的沉淀抗體。布隆伯格博士將存在于后者血清中的這種作用物質稱為“澳大利亞抗原（Australia antigen）”（簡稱“澳抗”）。此后研究發(fā)現(xiàn)這種抗原與輸血后肝炎有關，這是從人類血液中找到的第一種乙肝病毒抗原成分，也就是現(xiàn)在所說的乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg）。巴魯克·塞繆爾·布隆伯格博士因此獲得1976年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
乙肝病毒的表面抗原是決定病毒入侵、復制和包裝的關鍵蛋白，也是診斷感染和評估臨床功能性治愈的重要指標。在感染監(jiān)測中，乙肝表面抗原是乙肝免疫檢測“大三陽”和“小三陽”的共同標志分子；在臨床治療中，乙肝表面抗原清除是慢性乙肝臨床治愈的關鍵指標。HBsAg是乙肝病毒編碼的一種十分獨特的分子，它能夠自發(fā)聚合形成形態(tài)多樣的病毒顆粒，甚至產(chǎn)生大量無基因組的“誘餌”亞顆粒（subviral particle，SVP），遠超感染性完整病毒顆粒（infectious Dane particle）4個數(shù)量級以上，干擾人體免疫系統(tǒng)，導致免疫耗竭。盡管該蛋白自病毒發(fā)現(xiàn)以來一直備受關注，但其復雜的結構特性和多樣化的組裝形態(tài)，一直是結構生物學和病毒學長期未解的謎題。
中國科學院院士、清華大學教授饒子和與中國食品藥品檢定研究院胡忠玉研究員自二十年前即嘗試開展乙肝表面抗原結構研究，研究團隊陸續(xù)有近二十位成員接力參與攻關。2020年，師從饒子和院士的王權研究員和清華大學博士生王濤承襲十五年的堅守，亦投入乙肝表面抗原結構研究。經(jīng)過五年的艱苦努力，基于對冷凍電鏡單顆粒分析理論的深刻理解和分析軟件的創(chuàng)新發(fā)展，憑借獨特的軟件和算法，最終解析了HBsAg的三維結構。
該研究成功表征了乙肝表面蛋白及其自組裝體表現(xiàn)出的高度結構柔性，揭示了其在病毒粒子表面形成多樣寡聚形態(tài)的分子基礎。基于其在亞病毒顆粒表面一種典型三聚體和三種不同四聚體局部組裝模式的觀察和分析，研究團隊對球形顆粒如何延展形成更長的管狀微絲結構，以及如何與內部核衣殼相適配組裝形成完整病毒的分子機制進行了解讀。
研究成果以“乙型肝炎病毒亞病毒顆粒的固有對稱性和分子柔性”（Inherent symmetry and flexibility in hepatitis B virus subviral particles）為題，于北京時間9月13日在《科學》（Science）雜志發(fā)表。
圖1.本研究的主要技術路線及技術創(chuàng)新
本論文的評閱專家評述：“HBV粒子的結構和形成是該領域一個非常重要、基本和長期存在的問題。” 但是，“HBsAg形成結構形態(tài)異質的亞病毒顆粒，這使得解析其高分辨率的結構極難實現(xiàn)”。乙肝表面抗原是乙肝重組疫苗的主要成分，是中和性抗體（neutralizing antibody）的主要靶標，對于乙肝的防治具有重要意義。但相較于數(shù)十種在研的靶向三維結構已知的核心蛋白小分子核衣殼組裝調節(jié)劑（Capsid assembly modulators，CAM），卻罕有靶向表面抗原的小分子藥物。這一研究不僅解決了結構生物學和病毒學領域的長期謎題，還為疫苗的優(yōu)化、中和性抗體構效關系的理解提供了重要依據(jù)，特別是有望加速直接靶向病毒表面蛋白和囊膜組裝的小分子藥物以及引導表面蛋白降解的PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合體）的研發(fā)，為乙肝防治的攻關解鎖了一條全新路線，有望推動乙肝治療進入新階段。
圖2.乙肝病毒D4對稱性顆粒的組裝規(guī)則對于理解絲狀亞病毒顆粒形態(tài)的提示意義
清華大學基礎醫(yī)學院饒子和院士、上海科技大學免疫化學研究所王權研究員以及中國食品藥品檢定研究院胡忠玉研究員為論文的共同通訊作者。王權、清華大學王濤博士，南開大學曹林副教授，中國科學院生物物理研究所傅晟博士、博士生慕安，上海科技大學博士生王佩佩為論文共同第一作者。
復旦大學聞玉梅院士、復旦大學黨委副書記/復旦大學上海醫(yī)學院黨委書記袁正宏教授、重慶醫(yī)科大學校長黃愛龍教授、復旦大學附屬中山醫(yī)院/生物醫(yī)學研究院石雨江教授、浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院院長/浙江大學醫(yī)學院副院長蔡秀軍教授、清華大學全球健康與傳染病研究中心/艾滋病綜合研究中心主任張林琦教授、上海科技大學特聘教授/國際歐亞科學院院士/中國科學院曼谷創(chuàng)新合作中心主任姜標教授、大道書院院長/iHuman研究所執(zhí)行所長劉志杰教授，生命科學與技術學院教授/中國蛋白質結構數(shù)據(jù)庫主任許文青教授、iHuman研究所助理所長徐菲教授等特邀專家對研究工作作了評述，高度評價了研究成果對乙肝病毒研究和乙肝防治的重要意義。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp1453
供稿：基礎醫(yī)學院
題圖設計：李娜
編輯：李華山
審核：郭玲
