清華新聞網(wǎng)9月20日電 近日，清華大學(xué)化學(xué)系張希教授課題組的徐江飛等人在點(diǎn)擊-剪切化學(xué)方面取得重要進(jìn)展。
長(zhǎng)期以來(lái)，藥物分子、生物探針、應(yīng)用材料等功能分子體系的合成與構(gòu)筑引起了科學(xué)家的廣泛興趣。2022年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予巴里·夏布萊斯（K. Barry Sharpless）、莫滕·梅爾達(dá)爾（Morten Meldal）和卡羅琳·貝爾托茲（Carolyn R. Bertozzi）三人，以表彰他們?cè)邳c(diǎn)擊化學(xué)和生物正交化學(xué)領(lǐng)域的突出貢獻(xiàn)。點(diǎn)擊化學(xué)旨在通過(guò)簡(jiǎn)單高效的化學(xué)反應(yīng)，將不同的分子片段精準(zhǔn)地連接起來(lái)，這樣便可以簡(jiǎn)化合成過(guò)程，從而實(shí)現(xiàn)功能分子的高效創(chuàng)制。面對(duì)環(huán)境保護(hù)、綠色低碳等社會(huì)發(fā)展的要求，化學(xué)合成也在追求對(duì)于分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行精準(zhǔn)地調(diào)控，從而實(shí)現(xiàn)特定的功能。比如高分子材料的回收與再利用、藥物分子的遞送與靶向釋放等，均需要對(duì)于特定的化學(xué)鍵實(shí)現(xiàn)選擇性的切斷，這類可控的斷鍵反應(yīng)稱為剪切反應(yīng)。如果一個(gè)點(diǎn)擊反應(yīng)和一個(gè)剪切反應(yīng)能夠被整合應(yīng)用于調(diào)控同一個(gè)分子連接，其不僅能夠快速高效地成鍵，也能夠精確地?cái)噫I回到起始反應(yīng)物，這樣一對(duì)“點(diǎn)擊-剪切”反應(yīng)有望為功能分子體系的構(gòu)筑、編輯和調(diào)控提供有力的工具。
然而，將點(diǎn)擊反應(yīng)的產(chǎn)物進(jìn)行剪切并回到反應(yīng)物并不容易，這是由于點(diǎn)擊反應(yīng)往往有較大的熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)力，生成的分子連接不易發(fā)生選擇性的斷鍵。比如常見(jiàn)的銅離子催化炔烴和疊氮之間的點(diǎn)擊反應(yīng)，其產(chǎn)物三唑環(huán)十分穩(wěn)定，難以選擇性地解離。如何能夠構(gòu)建既可以高效地連接又可以精確地解離的分子連接？
自由基介導(dǎo)的點(diǎn)擊-剪切反應(yīng)
這一研究起始于一個(gè)意料之外的發(fā)現(xiàn)。研究團(tuán)隊(duì)在探索吩噻嗪自由基的主客體化學(xué)性質(zhì)時(shí)，發(fā)現(xiàn)該自由基在胺存在時(shí)可以發(fā)生快速的歧化反應(yīng)，生成硫亞胺和吩噻嗪。反應(yīng)進(jìn)行得很快，并且除了這兩個(gè)產(chǎn)物之外沒(méi)有觀察到其他副產(chǎn)物的生成。隨后他們想到，如果在體系中加入一個(gè)合適的氧化劑，讓吩噻嗪能夠原位地產(chǎn)生自由基并與胺反應(yīng)，就有可能高效地生成硫亞胺。結(jié)果表明，加入氧化劑N-溴代琥珀酰亞胺后，反應(yīng)幾乎定量地得到了硫亞胺產(chǎn)物，并且可以在數(shù)分鐘內(nèi)完成。另一方面，生成的硫亞胺在光照下具有生成自由基的性質(zhì)，研究團(tuán)隊(duì)便嘗試用紫外光激發(fā)硫亞胺發(fā)生斷鍵。實(shí)驗(yàn)結(jié)果又一次出乎意料：硫亞胺不僅發(fā)生了斷鍵，而且以幾乎定量的方式，重新生成了吩噻嗪和胺。
研究團(tuán)隊(duì)基于硫亞胺的成鍵和斷鍵，建立了吩噻嗪和胺之間的點(diǎn)擊-剪切反應(yīng)（見(jiàn)圖）。吩噻嗪衍生物和一系列伯胺/仲胺在N-溴代琥珀酰亞胺氧化條件下可定量地生成硫亞胺，該反應(yīng)在乙腈和水的混合溶劑中進(jìn)行，在室溫、空氣環(huán)境中數(shù)分鐘即可完成，對(duì)常見(jiàn)官能團(tuán)具有較好的兼容性。點(diǎn)擊反應(yīng)制備的硫亞胺化合物可在380nm光照條件下發(fā)生剪切反應(yīng)，硫亞胺鍵斷裂繼而定量轉(zhuǎn)化為吩噻嗪和質(zhì)子化的胺。機(jī)理研究表明，成鍵反應(yīng)和斷鍵反應(yīng)均經(jīng)由關(guān)鍵的吩噻嗪自由基陽(yáng)離子中間體進(jìn)行。這一自由基介導(dǎo)的點(diǎn)擊-剪切反應(yīng)可用于單氨基取代α-環(huán)糊精上氨基位點(diǎn)的可逆修飾，以及通過(guò)界面聚合構(gòu)筑可解聚的聚合物，展現(xiàn)了反應(yīng)的良好選擇性和高效率。研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，一方面吩噻嗪自由基較高的活性使反應(yīng)得以快速、定量轉(zhuǎn)化，另一方面吩噻嗪自由基的持久自由基性質(zhì)使得反應(yīng)兼具較好的穩(wěn)健性。因此，持久性自由基在構(gòu)建點(diǎn)擊-剪切反應(yīng)中的巨大潛力值得進(jìn)一步探索。
相關(guān)研究成果以“自由基介導(dǎo)的點(diǎn)擊-剪切反應(yīng)”（Radical-mediated click-clip reactions）為題，于9月20日發(fā)表于《科學(xué)》（Science）雜志。
清華大學(xué)化學(xué)系2020級(jí)博士生趙健韜為論文第一作者，副研究員徐江飛為論文通訊作者，張希教授對(duì)研究給予了悉心指導(dǎo)。研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金的資助。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn2259
供稿：化學(xué)系
題圖設(shè)計(jì)：韓羽臻
編輯：李華山
審核：郭玲
