清華新聞網(wǎng)9月26日電 以羧酸為底物的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)建手性合成子的有力工具，但是利用自然界豐富的一級烷基脂肪酸的不對稱脫羧C（sp3）-C（sp3）偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建手性分子仍然充滿挑戰(zhàn)。近日，清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院齊湘兵課題組開發(fā)了可見光促進的鎳催化烷基鋯硼試劑與一級烷基脂肪酸NHPI酯的不對稱自由基偶聯(lián)方法，高效立體選擇性地合成了具有高應(yīng)用價值的手性烷基硼化合物，可以在保留手性中心的情況下立體專一性地衍生出大量手性分子。該不對稱偶聯(lián)反應(yīng)條件溫和，官能團耐受度高，可用于復(fù)雜藥物分子和天然產(chǎn)物的后期官能團化修飾。該反應(yīng)利用烷基鋯硼試劑自身的光學(xué)活性，在無額外光敏劑的條件下實現(xiàn)羧酸NHPI酯的脫羧反應(yīng)產(chǎn)生不穩(wěn)定的一級烷基自由基，烷基鋯硼試劑同時作為偶聯(lián)試劑，在鎳催化下實現(xiàn)了立體專一的自由基C（sp3）-C（sp3）交叉偶聯(lián)。
圖1.脂肪酸自由基脫羧偶聯(lián)合成手性烷基硼分子
9月17日，相關(guān)研究成果以“對映選擇性脫羧酯C（sp3）-C（sp3）脂肪族氧化還原活性酯與寶石硼氮新世烯烷烴的交偶聯(lián)”（Enantioselective DecarboxylativeC(sp3)-C(sp3)Cross-Coupling of Aliphatic Redox-Active Esters with gem-Borazirconocene Alkanes）為題，在線發(fā)表于《美國化學(xué)會志》（Journal of the American Chemical Society）。
天然豐富廉價易得的脂肪族羧酸及其衍生物因其穩(wěn)定性、低毒性成為構(gòu)建復(fù)雜分子框架最豐富和多樣化的化學(xué)元件之一。過去幾十年來大量過渡金屬催化的脫羧交叉偶聯(lián)反應(yīng)被開發(fā)用于構(gòu)建新的碳碳鍵和碳雜原子鍵。脫羧交叉偶聯(lián)反應(yīng)的高化學(xué)選擇性和官能團耐受性使得生物活性分子和天然產(chǎn)物的后期多樣化修飾成為可能，為探索藥物化學(xué)空間提供了廣泛的途徑。盡管脂肪酸不對稱脫羧交叉偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)取得了一些進展，但脂肪酸底物仍局限在α-雜原子或 α-羰基穩(wěn)定的羧酸前體，與具有穩(wěn)定自由基能力的α-雜原子和 α-羰基羧酸相比，通過未活化的一級脂肪羧酸脫羧產(chǎn)生不穩(wěn)定的一級烷基自由基而實現(xiàn)的C（sp3）-C（sp3）交叉偶聯(lián)反應(yīng)仍未得到充分發(fā)展（見圖2）。因此，開發(fā)新的未活化的一級脂肪族羧酸及其衍生物不對稱脫羧偶聯(lián)反應(yīng)具有重要的應(yīng)用潛力。此外，烷基金屬參與的不對稱脫羧偶聯(lián)是實現(xiàn)一級脂肪酸轉(zhuǎn)化的高效策略之一，然而目前已知的參與不對稱脂肪酸脫羧偶聯(lián)的烷基金屬試劑主要局限在烷基鋅試劑。相比烷基鋅試劑，烷基鋯試劑可以通過天然來源豐富的烯烴在溫和條件下由氫鋯化反應(yīng)制備，這種多功能有機金屬物種表現(xiàn)出卓越的官能團耐受性、獨特的光化學(xué)反應(yīng)活性，以及通過其“鏈行走”能力促進遠程 C?H鍵官能化的能力，成為了構(gòu)建手性C（sp3）-C（sp3）化學(xué)鍵的強大工具。對烷基鋯試劑光反應(yīng)活性的持續(xù)探索為開發(fā)不對稱光氧化還原方法開辟了新途徑。該研究結(jié)合脂肪族羧酸和烷基鋯試劑的優(yōu)勢，開發(fā)了一種可見光促進的、鎳催化的對映收斂C（sp3）-C（sp3）交叉偶聯(lián)反應(yīng)，實現(xiàn)了廉價易得簡單一級脂肪族羧酸NHPI酯與烷基鋯硼試劑的不對稱交叉偶聯(lián)，高效立體選擇性的合成了具有高應(yīng)用價值的手性烷基硼化合物，可以在保留手性中心的情況下立體專一性地衍生出大量手性分子。
圖2.烷基羧酸的脫羧C（sp3）-C（sp3）交叉偶聯(lián)
工作中，研究人員進行了一系列條件篩選，以手性鄰二胺類配體為立體選擇性控制源，采用藍光LED照射和金屬鎳絡(luò)合物催化，成功地實現(xiàn)了不對稱脫羧C（sp3）-C（sp3）交叉偶聯(lián)，合成了手性烷基硼試劑。在底物拓展中，該反應(yīng)展現(xiàn)了出色的反應(yīng)效率和高對映選擇性，可以兼容酯、酰胺、呋喃、酮及醇等高活性、敏感官能團，可用于藥物中間體和天然產(chǎn)物分子的直接化學(xué)修飾，以及通過烷基鋯的“鏈行走”能力對端位烯烴進行遠端C-H鍵活化，表現(xiàn)出優(yōu)異的應(yīng)用潛力。
此外，在機理研究中，研究人員通過自由基鐘實驗以及一系列控制實驗驗證了烷基羧酸NHPI酯在烷基鋯硼試劑以及LED藍光照射下產(chǎn)生了不穩(wěn)定的一級烷基自由基。結(jié)合該實驗室對烷基鋯硼在藍光LED照射下均裂產(chǎn)生自由基和低價態(tài)鋯絡(luò)合物機制的研究，研究人員推測該反應(yīng)通過鎳催化的雙自由基交叉偶聯(lián)機理進行。由于烷基鋯硼試劑均裂產(chǎn)生的Zr（III）和催化循環(huán)中產(chǎn)生的低價態(tài)鎳物種均可以誘導(dǎo)NHPI酯脫羧產(chǎn)生自由基，為了鑒定體系中真正的還原劑，研究人員進行了一系列反應(yīng)動力學(xué)實驗探索。結(jié)果表明反應(yīng)速率只與烷基鋯硼相關(guān)，并且NHPI酯的轉(zhuǎn)化率與鎳催化劑載量無關(guān)，但與烷基鋯硼的濃度呈正相關(guān)，基于此研究人員推斷Zr（III）介導(dǎo)的還原脫羧可能是主要途徑。隨后，研究人員提出了兩條可能的反應(yīng)路徑，分別是來源于烷基羧酸NHPI酯的“一級自由基優(yōu)先加成”和來源于鋯硼均裂的“二級自由基優(yōu)先加成”路徑，并通過DFT計算對兩條路徑進行了詳細的定量探索。結(jié)果表明“一級自由基優(yōu)先加成”路徑呈現(xiàn)出2.7 kcal/mol的ΔΔG差異，和實驗結(jié)果更加相符（見圖3）。
圖3.提出的可能機理
通過分析手性決定步驟的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)在兩種過渡態(tài)中，鄰苯二甲酰亞胺離子都通過N-Ni配位鍵以及與二胺配體的氫鍵與鎳中心結(jié)合。在優(yōu)勢構(gòu)象中，烷基硼自由基的頻哪醇部分與手性二胺配體形成氫鍵，可以避免來自配體溴原子的空間位阻，相反，在不利構(gòu)象中，為了減輕與手性配體的空間位阻，烷基硼自由基丟失了這一部分氫鍵。為了進一步探索Zr（III）介導(dǎo)的NHPI酯脫羧，研究人員同樣對此過程進行了DFT計算。NHPI酯最初與Cp2Zr（III）Cl復(fù)合物結(jié)合，形成穩(wěn)定的中間體 RG_cpx（見圖4），自旋密度圖顯示，未配對電子主要分布在鄰苯二甲酰亞胺環(huán)上。隨后，RG_cpx中N-O鍵均裂斷裂，在熱力學(xué)和動力學(xué)上均有利，佐證了低價態(tài)鋯促進的NHPI酯還原過程，并為脫羧前體自由基的產(chǎn)生提供了新的思路（見圖4）。
圖4.NHPI酯還原過程的IGMH分析和DFT研究
綜上，齊湘兵實驗室開發(fā)了可見光促進的鎳催化烷基鋯硼試劑與廉價易得的一級羧酸NHPI酯的不對稱自由基偶聯(lián)方法，高效合成了一系列具有高應(yīng)用價值的手性烷基硼化合物。利用烷基鋯試劑自身獨特的光敏特性及其在對映選擇性自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的潛力，為光氧化還原促進的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)提供了新的思路。
齊湘兵副教授為論文通訊作者，齊湘兵實驗室2020級TIMBR項目博士生王靜為論文第一作者。論文其他作者還包括齊湘兵實驗室2020級PTN項目博士生白松霖和楊超博士。研究得到國家自然科學(xué)基金資助，在生物醫(yī)學(xué)交叉研究院完成。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1021/jacs.4c09245
供稿：生物醫(yī)學(xué)交叉研究院
編輯：李華山
審核：郭玲
