清華新聞網(wǎng)10月14日電 重癥冠狀病毒（SARS-CoV2，SARS-CoV和MERS-CoV）感染導(dǎo)致大量炎癥因子的釋放，產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，這是造成重癥和死亡的重要原因之一。雖然新冠病毒暴發(fā)以來已有大量相關(guān)研究，但是新冠病毒以及其他重癥冠狀病毒導(dǎo)致宿主產(chǎn)生過度炎癥的機(jī)制目前仍不是很清楚。因此，解讀重癥冠狀病毒感染導(dǎo)致炎癥風(fēng)暴的分子機(jī)理，并開發(fā)藥物靶向這一過程具有重要意義。
值得注意的是，包括白介素-1β（IL-1β）在內(nèi)的多種介導(dǎo)細(xì)胞因子風(fēng)暴的重要炎癥因子都是不具有信號肽的分泌蛋白，通過不依賴于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體的途徑分泌到胞外，即非經(jīng)典蛋白質(zhì)分泌（Unconventional protein secretion，UcPS）。清華大學(xué)藥學(xué)院張敏實驗室之前的研究揭示，膜蛋白TMED10可同源寡聚化形成蛋白轉(zhuǎn)運體，介導(dǎo)非經(jīng)典分泌蛋白跨膜轉(zhuǎn)運進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體中間體（ER-Golgi intermediate compartment，ERGIC），之后通過囊泡運輸途徑分泌。這一途徑被稱為TMED10介導(dǎo)的非經(jīng)典分泌途徑（TMED10-channeled UcPS，THU）。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，作為細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的非經(jīng)典分泌內(nèi)膜體， ERGIC存在特殊的功能分區(qū)以介導(dǎo)非經(jīng)典分泌蛋白的跨膜運輸。目前，THU途徑的調(diào)控機(jī)制和生理意義存在諸多未知。
重癥冠狀病毒是否會通過調(diào)控宿主的非經(jīng)典分泌系統(tǒng)來誘導(dǎo)炎癥因子的分泌，引起過度炎癥反應(yīng)？近日，張敏團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)重癥冠狀病毒的包膜蛋白（Envelope，E）是重要的致病因子，通過激活THU通路刺激炎癥因子分泌，解釋了重癥冠狀病毒感染導(dǎo)致宿主過度炎癥的原因。
研究人員首先檢測了一系列新冠病毒的膜蛋白對炎癥因子分泌的影響，發(fā)現(xiàn)E蛋白強烈刺激宿主細(xì)胞炎癥因子的釋放，且相比于輕癥冠狀病毒，重癥冠狀病毒的E蛋白刺激炎癥因子釋放的程度明顯更高，提示E蛋白是重癥冠狀病毒感染導(dǎo)致炎癥風(fēng)暴和重癥的一個通用致病因子。隨后，研究人員通過對分子機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)重癥E蛋白通過與TMED10蛋白強烈互作激活THU非經(jīng)典分泌通路從而加劇炎癥因子的釋放（見圖）。最后，研究人員篩選鑒定到一類孕酮類小分子藥物，能夠抑制E-TMED10相互作用，從而減弱炎癥因子的分泌，減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)闡明了重癥冠狀病毒誘導(dǎo)機(jī)體高炎癥的分子機(jī)理，提出了E-TMED10相互作用可作為對抗冠狀病毒誘導(dǎo)的炎癥不良反應(yīng)的潛在治療靶點，為應(yīng)對未來可能新發(fā)的冠狀病毒疫情提供了思路。
E調(diào)控TMED10介導(dǎo)的非經(jīng)典分泌通路的模式圖
相關(guān)研究成果以“冠狀病毒包膜蛋白通過激活TMED10非經(jīng)典分泌通路調(diào)控炎癥因子的釋放”（Coronavirus envelope protein activates TMED10-mediated unconventional secretion of inflammatory factors）為題，于10月8日發(fā)表于《自然·通訊》（Nature Communications）。
清華大學(xué)藥學(xué)院副教授張敏為論文通訊作者，藥學(xué)院博士后劉磊和生命學(xué)院2020級博士生張李京堯為論文第一作者。清華大學(xué)生命學(xué)院副教授葛亮、藥學(xué)院研究員田博學(xué)和山東大學(xué)教授王培會為研究提供了極大幫助。研究得到國家自然科學(xué)基金委、萬科基金、清華大學(xué)篤實項目等的支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-52818-0
供稿：藥學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
