清華新聞網(wǎng)10月23日電 近日，清華大學(xué)藥學(xué)院唐海東課題組研究揭示了人體免疫檢查點(diǎn)分子PD-L1在免疫原性化療期間對(duì)腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞的保護(hù)作用，為癌癥治療策略的優(yōu)化提供了新的視角。
癌癥治療中的化療和免疫療法一直是兩種主要手段。化療通過殺死快速分裂的癌細(xì)胞來抑制腫瘤，而免疫療法則通過激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)其識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞的能力。盡管這些療法在抗癌方面取得了一些成效，但其效果并不總是令人滿意。為了提升治療效果，研究人員一直在探索將這兩種治療手段結(jié)合起來的可能性，許多臨床試驗(yàn)正在測(cè)試化療與免疫療法的聯(lián)合應(yīng)用，試圖利用二者產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。然而，這些聯(lián)合療法并未在所有癌癥患者中表現(xiàn)出理想的療效，其背后的機(jī)制尚未完全闡明。
腫瘤微環(huán)境中的樹突狀細(xì)胞是連接先天免疫和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵橋梁，能夠捕捉抗原并激活腫瘤特異性T細(xì)胞，從而發(fā)起有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究表明，在腫瘤微環(huán)境中，樹突狀細(xì)胞高表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子PD-L1。PD-L1是癌癥免疫逃逸的重要分子之一，通過與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合抑制免疫應(yīng)答。然而，PD-L1在樹突狀細(xì)胞中的生理功能以及它在化療中的作用卻不甚明確。
該研究聚焦PD-L1在免疫原性化療中的作用及其機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，在PD-L1缺失的情況下，樹突狀細(xì)胞對(duì)化療藥物更加敏感，易發(fā)生鐵死亡（ferroptosis），這是一種依賴鐵的細(xì)胞程序性死亡方式，通常伴隨脂質(zhì)過氧化物的積累。鐵死亡的發(fā)生導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞數(shù)量減少，從而削弱了機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答。分子層面的實(shí)驗(yàn)揭示了PD-L1的作用機(jī)制：PD-L1通過調(diào)節(jié)SLC7A11（一種關(guān)鍵的抗氧化分子）的表達(dá)，抑制脂質(zhì)過氧化物的累積，防止樹突狀細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。PD-L1的缺失導(dǎo)致SLC7A11表達(dá)下調(diào)，脂質(zhì)過氧化水平上升，從而增強(qiáng)了化療藥物對(duì)樹突狀細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。此外，在PD-L1缺失的小鼠中，研究人員觀察到腫瘤特異性T細(xì)胞的激活顯著下降，表明PD-L1對(duì)樹突狀細(xì)胞存活及其抗原遞呈功能至關(guān)重要。進(jìn)一步的臨床研究中，研究人員還發(fā)現(xiàn)癌癥患者樹突狀細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)水平與其接受免疫原性化療后的治療效果存在顯著相關(guān)性。這一觀察提示，PD-L1不僅在抗腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，其表達(dá)水平還可能成為預(yù)測(cè)患者化療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。
在樹突狀細(xì)胞中，PD-L1保護(hù)Slc7a11mRNA免于降解，從而防止細(xì)胞發(fā)生鐵死亡
研究表明，PD-L1不僅作為經(jīng)典的免疫檢查點(diǎn)分子發(fā)揮作用，還可以通過抑制樹突狀細(xì)胞中的鐵死亡，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。PD-L1通過上調(diào)SLC7A11的表達(dá)，抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)樹突狀細(xì)胞免受化療藥物的毒性影響。這一保護(hù)作用的缺失會(huì)導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞死亡，從而減弱腫瘤特異性T細(xì)胞的激活，最終削弱機(jī)體的抗腫瘤能力。本研究為PD-L1在癌癥治療中的多重功能提供了新的見解，揭示了它在保護(hù)免疫細(xì)胞免受化療毒性影響方面的作用。未來，通過深入研究PD-L1在不同類型腫瘤和治療方案中的作用，可能會(huì)推動(dòng)更為精確的聯(lián)合治療策略的發(fā)展。
相關(guān)研究成果以“PD-L1在免疫原性化療期間保護(hù)腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞免受鐵死亡”（PD-L1 protects tumor-associated dendritic cells from ferroptosis during immunogenic chemotherapy）為題，于10月17日發(fā)表于《細(xì)胞報(bào)道》（Cell Reports）。
清華大學(xué)藥學(xué)院唐海東副教授為論文的通訊作者，藥學(xué)院2021級(jí)博士生肖愷民、2019級(jí)博士生張絲琳、2016級(jí)博士生彭琦（已畢業(yè)），福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院杜玉霞博士為論文的共同第一作者。清華大學(xué)博士生姚習(xí)悅、吳欣欣為本文提供了重要實(shí)驗(yàn)幫助。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、清華大學(xué)“篤實(shí)計(jì)劃”、生命科學(xué)中心等的支持。
論文鏈接：
https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2211-1247(24)01219-1
供稿：藥學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
