清華新聞網(wǎng)11月7日電（通訊員 薛博元）近日，清華大學(xué)環(huán)境學(xué)院周小紅副教授課題組在靶向蛋白質(zhì)的高親和力肽虛擬篩選領(lǐng)域取得新進(jìn)展。該研究提出了一種全新的從頭設(shè)計(jì)策略，利用定向突變驅(qū)動(dòng)的高通量虛擬篩選方法來(lái)進(jìn)化一個(gè)龐大的虛擬多肽文庫(kù)，篩選出對(duì)多種蛋白具有超高親和力的肽分子。
圖1.定向突變驅(qū)動(dòng)的高通量虛擬篩選框架及應(yīng)用
高通量虛擬篩選在擴(kuò)大文庫(kù)容量以增強(qiáng)肽序列多樣性，從而篩選出高親和力肽的過(guò)程中仍面臨許多挑戰(zhàn)。為此，周小紅課題組研究提出了一種全新的從頭設(shè)計(jì)策略，構(gòu)建了一個(gè)包含104個(gè)隨機(jī)肽的生成庫(kù)，并通過(guò)自主開(kāi)發(fā)的并行化高通量虛擬篩選程序與目標(biāo)蛋白進(jìn)行對(duì)接。通過(guò)篩選排名前1%的肽并對(duì)其進(jìn)行隨機(jī)突變，該策略理論上能夠?qū)⑽膸?kù)容量擴(kuò)展至1014個(gè)肽序列，從中挑選出親和力最強(qiáng)的肽。作為概念驗(yàn)證，這一方法已成功應(yīng)用于多種目標(biāo)蛋白的篩選，包括腫瘤標(biāo)志物（甲胎蛋白）和病毒表面蛋白（新冠病毒S蛋白受體結(jié)合域和諾如病毒P結(jié)構(gòu)域），并成功鑒定出在納摩爾濃度范圍內(nèi)具有高親和力的肽。該研究的通用性和可擴(kuò)展性為快速發(fā)現(xiàn)高親和力肽提供了經(jīng)濟(jì)高效的方法支持，特別是在應(yīng)對(duì)突發(fā)疫情大流行暴發(fā)時(shí)，展現(xiàn)了快速響應(yīng)的潛力。
圖2.高親和力肽與目標(biāo)蛋白的分子互作表征
相關(guān)研究成果以“在超大虛擬文庫(kù)中篩選靶向蛋白的高親和力肽”（High-affinity peptides for target protein screened in ultralarge virtual libraries）為題，于11月2日發(fā)表于美國(guó)化學(xué)會(huì)《中心科學(xué)》（ACS Central Science）雜志。
清華大學(xué)環(huán)境學(xué)院副教授周小紅為論文通訊作者，環(huán)境學(xué)院2021級(jí)直博生薛博元為論文第一作者。研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃中-新合作項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的支持。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1021/acscentsci.4c01385
供稿：環(huán)境學(xué)院
題圖設(shè)計(jì)：曾儀
編輯：李華山
審核：郭玲
