清華新聞網(wǎng)11月12日電 自新冠病毒流行以來，不斷出現(xiàn)的變異株對現(xiàn)有疫苗的保護效果產(chǎn)生了顯著影響。2021年底，奧密克戎變異株因攜帶大量突變表現(xiàn)出更強的傳播力和免疫逃逸特性，迅速在全球范圍內(nèi)傳播，導(dǎo)致感染病例激增并對公共衛(wèi)生構(gòu)成巨大壓力。奧密克戎在自然選擇過程中積累了多種有利突變，深入研究這些突變有助于揭示其快速傳播的潛在機制，同時也為疫苗研發(fā)提供有價值的指導(dǎo)。
11月12日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程功教授團隊與合作者在《柳葉刀》旗下子刊《電子生物醫(yī)學(xué)》（eBioMedicine）雜志發(fā)表了題為“刺突蛋白胞質(zhì)尾區(qū)的替換增強新冠病毒的感染性和免疫原性”（A substitution at the cytoplasmic tail of the spike protein enhances SARS-CoV-2 infectivity and immunogenicity）的研究論文。該研究通過篩查新冠病毒奧密克戎變異株刺突蛋白（Spike）中的高頻突變位點，發(fā)現(xiàn)Spike蛋白胞質(zhì)尾區(qū)第1263位脯氨酸（P）到亮氨酸（L）的氨基酸變異可以促進更多Spike蛋白的包裝，從而提高病毒的感染效率。此外，這一變異顯著提升了新冠病毒樣顆粒（VLP）mRNA疫苗的免疫原性和保護效果。該發(fā)現(xiàn)不僅揭示了新冠病毒傳播力增強的機制，還為冠狀病毒疫苗的優(yōu)化提供了重要理論基礎(chǔ)。
該研究對奧密克戎變異株的Spike蛋白氨基酸序列進行了生物信息學(xué)分析，并鎖定了高頻突變位點。通過假病毒系統(tǒng)篩查發(fā)現(xiàn)，P1263L突變顯著提升了病毒對細胞的入侵能力。隨后，研究團隊將利用新冠病毒反式互補系統(tǒng)探究P1263L突變在真實病毒感染中的影響。結(jié)果表明在不同細胞系和類器官中，P1263L均顯著增強了病毒感染性，證實了該突變在促進病毒傳播中的作用。P1263L突變位于Spike蛋白胞質(zhì)尾區(qū)的FERM結(jié)合基序，該基序為ERM（Ezrin/Radixin/Moesin）蛋白與Spike蛋白的結(jié)合區(qū)域。機制研究表明，P1263L通過干擾Spike與ERM的結(jié)合顯著增加了病毒表面的Spike蛋白數(shù)量。
基于此特性，研究人員將P1263L突變引入新冠VLP mRNA疫苗，以增加VLP表面的抗原量。實驗結(jié)果顯示，攜帶P1263L突變的疫苗在免疫小鼠后，顯著提高了小鼠淋巴結(jié)中生發(fā)中心B細胞（GC B）和濾泡輔助性T細胞（Tfh）的比例，并誘導(dǎo)了更高水平的中和抗體。此外，在小鼠攻毒實驗中，接種攜帶P1263L突變疫苗的小鼠肺部病毒載量顯著降低，肺組織病變明顯緩解，表明P1263L突變可以優(yōu)化新冠VLP mRNA疫苗的免疫原性和保護效果。進一步研究還發(fā)現(xiàn)，將P1263L引入其他β-冠狀病毒（如SARS-CoV、MERS-CoV）的VLP mRNA疫苗中也取得了同樣的優(yōu)化效果，顯示出該策略在冠狀病毒疫苗中的廣泛應(yīng)用潛力（圖）。
P1236L突變增強新冠VLP刺突蛋白密度及疫苗免疫原性
清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程功教授、深圳灣實驗室副研究員張櫶文、南方科技大學(xué)副研究員李亮、清華大學(xué)副教授喻國燦、長春獸醫(yī)研究所研究員田明堯為論文通訊作者。清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2024屆博士畢業(yè)生李雨晗、張櫶文、深圳灣實驗室研究員太萬博、長春獸醫(yī)研究所莊忻雨博士以及清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后施繪程為論文共同第一作者。
清華大學(xué)為第一完成單位。該研究得到科技部國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、深圳市醫(yī)學(xué)專項、深圳灣實驗室科研項目基金、深圳市“三名工程”、西南聯(lián)合研究生院科技項目、新基石科學(xué)基金和騰訊基金科學(xué)探索獎的支持。
論文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396424004730
供稿：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
