清華新聞網(wǎng)11月18日電 世界衛(wèi)生組織2023年5日宣布新冠疫情不再構(gòu)成“國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”，但這并不意味著新冠病毒已經(jīng)被消滅，新出現(xiàn)的突變株正不斷突破以往毒株建立起的免疫屏障，掀起新的感染高峰。面對新的威脅，亟需下一代可打破病毒免疫選擇-病毒突變循環(huán)的疫苗與抗體，且最好可通過阻斷其經(jīng)呼吸道感染來實現(xiàn)預(yù)防多種冠狀病毒的傳播。納米抗體來自駱駝科等動物體內(nèi)的重鏈抗體，具有體積小、特異性強、穩(wěn)定性強、易生產(chǎn)等優(yōu)勢，具有廣闊的應(yīng)用前景。
11月11日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張林琦教授課題組、香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院陳志偉教授課題組、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心王新泉教授課題組在《公共科學(xué)圖書館·病原體》（PLOS Pathogens）雜志在線發(fā)表題為“抗SARS-CoV-1等沙貝病毒與SARS-CoV-2 KP.3.1.1突變株的超級廣譜保護性納米抗體”（Super broad and protective nanobodies against Sarbecoviruses including SARS-CoV-1 and the divergent SARS-CoV-2 subvariant KP.3.1.1）的研究論文。該研究從多次免疫的羊駝體內(nèi)分離鑒定到多株納米抗體，對SARS-CoV-2多種變異株、SARS-CoV-1和其他主要沙貝病毒具有廣譜高效中和活性與抑制病毒介導(dǎo)的膜融合活性。其中代表抗體Tnb04-1識別受體結(jié)合域RBD（Receptor binding domain）上高度保守表位，通過滴鼻可預(yù)防倉鼠免受SARS-CoV-2 XBB.1.5活病毒的接觸和空氣傳播，并對目前最新突變株KP.3與KP.3.1.1仍保持高效中和活性，為研發(fā)新一代鼻腔抗體藥物，預(yù)防SARS-CoV-1、SARS-CoV-2等沙貝病毒的呼吸道感染和傳播提供了理想的候選。
研究人員使用新冠病毒RBD蛋白和編碼S蛋白的黑猩猩腺病毒載體疫苗等免疫羊駝，通過酵母展示文庫技術(shù)，從免疫羊駝體內(nèi)篩選出可同時結(jié)合SARS-CoV-1與SARS-CoV-2 BA.4/5 RBD的納米抗體32個，其中5個納米抗體對包括KP.3.1.1在內(nèi)的SARS-COV-2突變株與SARS-CoV-1和多種屬的沙貝病毒假病毒均保持高效的中和活性（圖a）。中和活性最強的Tnb04-1對EG.5.1等SARS-CoV-2與SARS-CoV-1活病毒也展示了高效的中和能力。此外，Tnb04-1等5個抗體也可高效抑制包括JN.1在內(nèi)的所有突變株介導(dǎo)的膜融合現(xiàn)象。晶體結(jié)構(gòu)分析顯示Tnb04-1抗體表位位于RBD外側(cè)面與內(nèi)側(cè)面交界的底部，識別氨基酸高度保守（圖b-d）。其CDR3上F102和F103深入到了RBD N343糖鏈下的一個高度保守的疏水口袋中，形成了疏水相互作用，奠定了其廣譜中和活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)（圖b-d）。在倉鼠模型中Tnb04-1滴鼻后可在長達6小時與12小時內(nèi)有效預(yù)防SARS-CoV-2 XBB.1.5毒株的接觸感染，顯著降低或阻斷肺部組織感染，保護肺部組織免受損傷，展示了納米抗體滴鼻后高效的預(yù)防接觸和空氣感染的能力(圖e, f)。
抗新冠病毒納米抗體研究
綜上所述，該研究從多次免疫的羊駝體內(nèi)分離獲得超級高效和廣譜的納米抗體，其中最具代表的Tnb04-1，通過識別受體結(jié)合域RBD蛋白表面高度保守的表位，抑制SARS-CoV-1、SARS-CoV-2變異株以及五種其他蝙蝠和穿山甲冠狀病毒的感染和膜融合，在倉鼠中展示了高效的預(yù)防病毒接觸和空氣感染的能力，為研發(fā)新型抗新冠病毒預(yù)防與治療性抗體藥物提供了理想的候選。
張林琦教授、陳志偉教授、王新泉教授為論文共同通訊作者，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后董浩迪、香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院研究助理教授周潤宏、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2021級博士生陳靜、清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2021級博士生魏婧為論文共同第一作者。
研究得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、萬科科學(xué)研究項目、香港特別行政區(qū)政府研究資助局合作研究基金、香港特別行政區(qū)政府創(chuàng)新科技署、廣州實驗室應(yīng)急攻關(guān)項目、香港特別行政區(qū)政府研究資助局主題研究計劃、香港特別行政區(qū)政府食物及衛(wèi)生局醫(yī)療衛(wèi)生研究基金等的支持。
論文鏈接：
https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1012625
供稿：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院
題圖設(shè)計：金婭辰
編輯：李華山
審核：郭玲
