清華新聞網(wǎng)12月6日電 近日，清華大學(xué)藥學(xué)院尹航課題組合作研究開發(fā)了一種新的TLR7特異性小分子抑制劑，其蛋白復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)猶如一朵水面上盛開的荷花，水面代表胞內(nèi)體膜，小分子通過(guò)與TLR7胞外結(jié)構(gòu)域相互作用，使TLR7穩(wěn)定在靜息態(tài)二聚體，從而起到了特異性抑制TLR7活性的作用。
研究成果以封面文章形式發(fā)表于最新一期《藥學(xué)學(xué)報(bào)》（Acta Pharmaceutica Sinica B）
該研究開發(fā)了一種新喹啉衍生物TH-407b，作為人TLR7的特異性小分子抑制劑，該抑制劑在體內(nèi)顯示出療效，提高了存活率并緩解了系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）模型小鼠的癥狀，為通過(guò)靶向TLR7治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）提供了新的策略。
Toll樣受體（TLRs）是一類模式識(shí)別受體（PRRs），能夠識(shí)別病原相關(guān)分子模式（PAMPs），從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。TLRs信號(hào)傳導(dǎo)的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致多種疾病的發(fā)展和進(jìn)展，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）。因此，TLRs 正逐漸成為自身免疫疾病的重要藥物靶點(diǎn)。在內(nèi)涵體TLRs中，TLR7和TLR8在序列和功能上表現(xiàn)出高度相似性，但有關(guān)TLR7的選擇性抑制劑及其詳細(xì)的抑制機(jī)制的研究較少，主要?dú)w因于TLR7-抑制劑復(fù)合物結(jié)構(gòu)分析的挑戰(zhàn)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種自身免疫性疾病，表現(xiàn)為一種多系統(tǒng)疾病，其病因復(fù)雜多樣。此前認(rèn)為TLR7的異常激活與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）有關(guān)，但目前其機(jī)制尚未明確。因此，開發(fā)TLR7特異性小分子抑制，解析TLR7-抑制劑復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，對(duì)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
研究者通過(guò)結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（SAR）研究，成功獲得了特異性的TLR7抑制劑TH-407b，該抑制劑具有更高的效力且?guī)缀鯚o(wú)細(xì)胞毒性。研究人員還成功解析了TLR7/TH-407b復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，提出了TH-407b抑制TLR7的模型：未結(jié)合配體的TLR7主要以單體占優(yōu)的方式處于單體-二聚體平衡中。TH-407b通過(guò)誘導(dǎo)和穩(wěn)定一個(gè)非活化的二聚體TLR7將平衡推向二聚體形式，其中兩個(gè)C末端彼此分離，無(wú)法啟動(dòng)下游的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域寡聚化過(guò)程。TH-407b可以在TLR7與激動(dòng)劑結(jié)合時(shí)維持這個(gè)非活化二聚體，從而最終抑制免疫反應(yīng)。
TLR7在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的外周血單核細(xì)胞（PBMCs）中過(guò)量表達(dá)，使其成為潛在的藥物開發(fā)靶點(diǎn)。研究人員發(fā)現(xiàn)TH-407b能夠劑量依賴性地抑制系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者PBMCs中炎癥因子的分泌，且沒有任何毒性。使用14周齡的雌性MRL/lpr小鼠來(lái)研究TH-407b的藥效學(xué)特性，在4周的給藥后，TH-407b給藥組的生存率顯著高于安慰劑組，皮膚損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重程度也明顯降低，脾臟和淋巴結(jié)明顯比安慰劑組小，自抗體水平顯著低于安慰劑組。腎臟的組織學(xué)分析證實(shí)，TH-407b給藥組顯示輕度的腎小球腎炎，而安慰劑組則表現(xiàn)為嚴(yán)重的腎小球腎炎。
上述結(jié)果表明，TH-407b對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者具有強(qiáng)大的抗炎效果，且在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）小鼠模型的治療中顯示出良好的療效，這不僅表明TLR7可能在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等炎癥性疾病和自身免疫性疾病中發(fā)揮作用，還暗示TH-407b具有治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的潛力。綜上所述，研究人員通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)以及活體動(dòng)物等手段，展示了鎖定TLR7靜息狀態(tài)可能是一種治療SLE的新策略。
相關(guān)研究成果以“靶向Toll樣受體7開發(fā)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡新策略”（Targeting toll-like receptor 7 as a therapeutic development strategy for systemic lupus erythematosus）為題，于11月22日以封面文章的形式發(fā)表于《藥學(xué)學(xué)報(bào)》（Acta Pharmaceutica Sinica B）。
清華大學(xué)藥學(xué)院教授尹航、日本東京大學(xué)教授清水秀基（Toshiyuki Shimizu）為論文共同通訊作者。北京拓領(lǐng)博泰生物科技有限公司研發(fā)總監(jiān)王萌、清華大學(xué)化學(xué)系2021級(jí)博士生陳和凱、清華大學(xué)藥學(xué)院2020級(jí)博士生張湍、日本東京大學(xué)研究助理張志寬（Zhikuan Zhang）為論文共同第一作者。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、北京高等學(xué)校卓越青年科學(xué)家計(jì)劃項(xiàng)目、北京市自然科學(xué)基金的支持。
論文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383524003368
供稿：藥學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
