清華新聞網(wǎng)12月13日電 在藥物化學(xué)研究中，根據(jù)“逃離平面”概念，提高sp3雜化碳的比例和手性碳的數(shù)目可以增加候選藥物分子的復(fù)雜性，從而提高其臨床成功率；因此三維（3D）、飽和的、橋環(huán)類化合物在藥物化學(xué)中受到廣泛關(guān)注，其中BCHs能夠作為多種不同取代苯基的生物電子等排體；然而，目前手性BCHs的合成方法尚未得到充分研究，且手性BCHs替代生物活性分子（或小分子藥物）中的苯環(huán)及其生物活性研究還未見文獻(xiàn)報(bào)道（圖1）。
圖1.文章的研究背景
針對這一挑戰(zhàn)，清華大學(xué)深圳國際研究生院生物醫(yī)藥與健康工程研究院林進(jìn)順團(tuán)隊(duì)與南方科技大學(xué)劉心元團(tuán)隊(duì)攜手發(fā)展了路易斯酸催化雙環(huán)[1.1.0]丁烷（BCB）分別與香豆素、2-吡喃或色酮等的不對稱分子間[2π + 2σ]環(huán)加成反應(yīng)，以優(yōu)秀的對映/非對映/區(qū)域選擇性合成了結(jié)構(gòu)多樣的、具有鄰位的三級-四級碳手性中心的、1,2,3,4-四取代的BCHs。在該反應(yīng)中，手性雙噁唑啉配體的引入可以有效抑制副反應(yīng)、能顯著地減少外消旋的背景反應(yīng)，并精確調(diào)控反應(yīng)活性以及區(qū)域、對映和非對映選擇性，所得的手性BCHs可以替代抗腫瘤藥物Sonidegib和非肽類小分子PD-1/PD-L1抑制劑BMS-202中的苯環(huán)，并合成了這兩個(gè)生物活性分子的手性類似物BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202（圖2）。
圖2.文章內(nèi)容概況
研究團(tuán)隊(duì)接著評估了BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202的理化性質(zhì)和藥理學(xué)特性（圖3），結(jié)果顯示，與陽性對照Sonidegib和BMS-202相比，BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202表現(xiàn)出更好的溶解性和代謝穩(wěn)定性；同時(shí)，它們表現(xiàn)出與陽性對照Sonidegib和BMS-202相當(dāng)?shù)目鼓[瘤活性（MTT）（表1），在正常的肝臟細(xì)胞中表現(xiàn)出更低的毒性，且能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤細(xì)胞的克隆形成（圖4）。這項(xiàng)研究工作是國際上首次利用手性1,2,3-三取代的BCHs替代1,2,3-三取代的苯環(huán)，突顯了手性多取代BCHs作為苯環(huán)生物電子等排體在藥物化學(xué)中的潛在應(yīng)用。
圖3.化合物的理化性質(zhì)參數(shù)
表1.化合物對人類腫瘤細(xì)胞系和正常肝細(xì)胞的抗腫瘤活性
圖4.化合物抑制腫瘤細(xì)胞A549的克隆形成
相關(guān)研究成果以“路易斯酸催化雙環(huán)[1.1.0]丁烷的不對稱[2π+2σ]環(huán)加成反應(yīng)：高效合成多取代雙環(huán)[2.1.1]己烷作為手性生物電子等排體”（Catalytic Intermolecular Asymmetric [2π + 2σ] Cycloadditions of Bicyclo[1.1.0]butanes: Practical Synthesis of Enantioenriched Highly Substituted Bicyclo[2.1.1]hexanes）為題，于12月3日發(fā)表于《美國化學(xué)會志》（Journal of the American Chemical Society）。
清華大學(xué)深圳國際研究生院生物醫(yī)藥與健康工程研究院/省部共建腫瘤化學(xué)基因組學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為研究論文的第一完成單位。論文通訊作者為清華大學(xué)深圳國際研究生院林進(jìn)順講師、南方科技大學(xué)劉心元教授，清華大學(xué)深圳國際研究生院的2021級碩士研究生李英杰、2022級碩士生吳志龍，南方科技大學(xué)顧強(qiáng)帥副教授和深圳灣實(shí)驗(yàn)室樊婷婷副研究員為共同第一作者。研究得到深圳市科技創(chuàng)新委員會、廣東省創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目和深圳灣實(shí)驗(yàn)室科研啟動基金等的支持。
論文鏈接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c10968
供稿：深圳國際研究生院
編輯：李華山
審核：郭玲
