清華新聞網(wǎng)1月9日電 控制飲食和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)是促進(jìn)代謝健康的有效手段，有助于預(yù)防和控制肥胖、2型糖尿病及與衰老相關(guān)的肌少癥等慢性代謝性疾病。然而，飲食與運(yùn)動(dòng)是否通過(guò)相同的分子機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)其代謝保護(hù)作用，仍然尚待明確。
1月2日，清華大學(xué)生命學(xué)院王一國(guó)團(tuán)隊(duì)在《自然·代謝》（Nature Metabolism）在線(xiàn)發(fā)表了題為“胞內(nèi)Feimin通過(guò)抑制肌肉產(chǎn)熱提高運(yùn)動(dòng)耐力”（Cellular Feimin enhances exercise performance by suppressing muscle thermogenesis）的研究論文。研究闡明了肌肉分泌激素“肌泌降糖素（Feimin）”在調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)耐力中的作用及其機(jī)制。
在同期另一項(xiàng)“肩并肩”的研究中，研究人員首次發(fā)現(xiàn)了一種由飲食誘導(dǎo)的肌肉分泌激素，并將其命名為“肌泌降糖素（Feimin）”，具有調(diào)節(jié)血糖的作用。在此項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，肌肉特異性Feimin敲除小鼠（FeiminMKO）表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)能力顯著下降，同時(shí)能量消耗增加。有意思的是，F(xiàn)eimin缺失使小鼠在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中體溫明顯升高。通過(guò)RNA-seq表達(dá)譜篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)位于肌漿網(wǎng)膜上的Sarcolipin（Sln）在Feimin缺失的情況下顯著上調(diào)，而之前的研究已表明Sln對(duì)骨骼肌的產(chǎn)熱和運(yùn)動(dòng)耐力至關(guān)重要。通過(guò)向FeiminMKO小鼠注射shSln-myoAAV以抑制Sln的表達(dá)，成功逆轉(zhuǎn)了Feimin缺失引發(fā)的表型變化，表明Feimin通過(guò)調(diào)節(jié)Sln影響肌肉的產(chǎn)熱和運(yùn)動(dòng)耐力。
研究的另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是，運(yùn)動(dòng)可以促使細(xì)胞質(zhì)中的Feimin（cFeimin）進(jìn)入細(xì)胞核。為了探明運(yùn)動(dòng)后cFeimin是否通過(guò)入核來(lái)調(diào)節(jié)Sln的表達(dá)，研究人員利用蛋白質(zhì)組學(xué)篩選方法，發(fā)現(xiàn)cFeimin能夠與轉(zhuǎn)錄因子FOXC2結(jié)合。通過(guò)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)等手段，證實(shí)了cFeimin與FOXC2的相互作用，并解析了其主要結(jié)合位點(diǎn)。進(jìn)一步的研究中，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了肌肉特異性FOXC2敲除小鼠（FOXC2 MKO），結(jié)果顯示，FOXC2的缺失增強(qiáng)了小鼠的運(yùn)動(dòng)能力，同時(shí)抑制了運(yùn)動(dòng)中產(chǎn)生的產(chǎn)熱反應(yīng)。在此背景下，cFeimin的過(guò)表達(dá)或敲低均無(wú)法有效調(diào)節(jié)Sln的表達(dá)，表明cFeimin通過(guò)與FOXC2結(jié)合來(lái)調(diào)控Sln的表達(dá)，從而影響肌肉的產(chǎn)熱和運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)。
運(yùn)動(dòng)后cFeimin入核，抑制Sln表達(dá)進(jìn)而減少肌肉產(chǎn)熱并提高運(yùn)動(dòng)耐力
研究還指出，AMPK作為調(diào)控運(yùn)動(dòng)代謝的重要信號(hào)分子，在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，能夠促進(jìn)cFeimin在細(xì)胞核內(nèi)的積累。當(dāng)注射AMPK抑制劑compound C后，cFeimin在細(xì)胞核內(nèi)的聚集明顯減弱。磷酸化質(zhì)譜分析顯示，AMPK能夠調(diào)節(jié)cFeimin的T112和T128兩個(gè)磷酸化位點(diǎn)；突變實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，這些位點(diǎn)的磷酸化對(duì)cFeimin的核質(zhì)定位至關(guān)重要。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，在肌肉特異性敲除AMPKa1/2小鼠的實(shí)驗(yàn)中，AMPK調(diào)節(jié)肌肉產(chǎn)熱和運(yùn)動(dòng)耐力的作用得到了驗(yàn)證。通過(guò)連續(xù)注射AMPK激動(dòng)劑AICAR模擬運(yùn)動(dòng)過(guò)程，同樣支持AMPK通過(guò)調(diào)節(jié)“cFeimin-FOXC2-SLN信號(hào)軸”來(lái)發(fā)揮對(duì)運(yùn)動(dòng)的調(diào)控作用。
綜上所述，研究揭示了“AMPK-cFeimin-FOXC2-SLN信號(hào)軸”在調(diào)控運(yùn)動(dòng)產(chǎn)熱和運(yùn)動(dòng)耐力中的關(guān)鍵作用。同期的兩項(xiàng)研究共同表明，發(fā)現(xiàn)的Feimin在飲食和運(yùn)動(dòng)這兩個(gè)重要生活方式過(guò)程中均發(fā)揮作用。在進(jìn)餐后，F(xiàn)eimin的水平升高，調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)；而在運(yùn)動(dòng)后，cFeimin進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控肌肉的產(chǎn)熱和運(yùn)動(dòng)耐力。這一發(fā)現(xiàn)為我們提供了全新的思路，有助于深化對(duì)“飲食與運(yùn)動(dòng)”生活方式干預(yù)代謝性疾病的理解與應(yīng)用。
生命學(xué)院副教授王一國(guó)為論文的通訊作者，博士后彭穎和賈良杰博士（已畢業(yè)）為論文的第一作者。胡嘯博士（已畢業(yè)）、博士后石曉柳、2020級(jí)博士生房欣蕾，以及北京大學(xué)教授教授邱義福、南京大學(xué)教授甘振繼為研究作出了重要貢獻(xiàn)。
研究得到科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、清華大學(xué)篤實(shí)項(xiàng)目、清華大學(xué)生命學(xué)院國(guó)之棟梁項(xiàng)目和清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s42255-024-01176-8
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
