清華新聞網(wǎng)1月15日電 CD8+T細(xì)胞的耗竭是抗腫瘤免疫的關(guān)鍵阻礙，當(dāng)前研究集中于腫瘤微環(huán)境對(duì)CD8+T細(xì)胞的調(diào)控，而忽視了CD8+T細(xì)胞自身因素。不同腫瘤的微環(huán)境存在巨大差異，CD8+T細(xì)胞無一例外進(jìn)入耗竭狀態(tài)，這暗示除了外在環(huán)境因素，尚可能存在驅(qū)動(dòng)CD8+T細(xì)胞耗竭的內(nèi)在因素。因此，篩選在不同類型的腫瘤中普遍存在的CD8+T細(xì)胞耗竭機(jī)制及潛在的驅(qū)動(dòng)因素，可為同時(shí)靶向治療不同腫瘤提供可能。
1月13日，清華大學(xué)生命學(xué)院江鵬課題組，聯(lián)合武漢科技大學(xué)祝海川課題組、北京大學(xué)張澤民課題組和李程課題組，在《自然·癌癥》（Nature Cancer）以長(zhǎng)文形式發(fā)表了題為“ETV7通過促進(jìn)CD8+T細(xì)胞命運(yùn)向耗竭的轉(zhuǎn)化，限制CD8+T細(xì)胞抗病毒和抗腫瘤的功能”（ETV7 limits the antiviral and anti-tumor efficacy of CD8+T cells by diverting their fate towards exhaustion）的研究論文。從21種腫瘤病人中篩選到小鼠中缺失而人具有的轉(zhuǎn)錄因子ETV7，是驅(qū)動(dòng)CD8+T細(xì)胞命運(yùn)向耗竭轉(zhuǎn)化的核心，且廣泛存在不同腫瘤中。臨床前免疫治療研究發(fā)現(xiàn)，靶向ETV7顯著增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的抗實(shí)體瘤的治療效果。
為了篩選在臨床病人中廣泛存在的免疫逃逸的關(guān)鍵因素，研究人員使用21種腫瘤病人的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)與ATAC-seq數(shù)據(jù)進(jìn)行多組學(xué)分析，并通過功能性篩選，鑒定到ETV7為全新促進(jìn)CD8+T細(xì)胞終末分化的轉(zhuǎn)錄因子。進(jìn)一步功能研究發(fā)現(xiàn)，ETV7的表達(dá)通過促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的耗竭，抑制其殺傷腫瘤和清除病毒的能力。
機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，在CD8+T細(xì)胞分化過程中，ETV7作為中心調(diào)控因子，逐漸增強(qiáng)與耗竭基因（CTLA4、TOX等7個(gè)基因）和記憶基因（TCF7等4個(gè)基因）的結(jié)合與轉(zhuǎn)錄調(diào)控，通過結(jié)合和調(diào)控多個(gè)經(jīng)典T細(xì)胞耗竭相關(guān)基因（CTLA4、TOX等7個(gè)基因）和記憶基因（TCF7等4個(gè)基因），將CD8+T細(xì)胞的命運(yùn)從記憶轉(zhuǎn)化為終末耗竭，說明ETV7可能是人CD8+T細(xì)胞耗竭命運(yùn)決定的中心調(diào)控因子（master regulator）。進(jìn)一步將該研究應(yīng)用于臨床前實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在CAR-T治療實(shí)體瘤模型中，敲低ETV7的表達(dá)能夠顯著抑制CAR-T細(xì)胞耗竭，增強(qiáng)CAR-T殺傷腫瘤的功能，為腫瘤免疫治療提供了新的策略和篩選靶標(biāo)。
腫瘤病人單細(xì)胞多組學(xué)與篩選鑒定到ETV7作為調(diào)控CD8+T細(xì)胞命運(yùn)的轉(zhuǎn)錄焦點(diǎn)，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的終末分化（耗竭）與功能缺失。靶向ETV7有效增強(qiáng)CAR-T殺傷實(shí)體瘤的效率
清華大學(xué)生命學(xué)院江鵬課題組博士后程潔（現(xiàn)為華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院獨(dú)立首席研究員）、清華大學(xué)2021級(jí)博士生肖一峰、北京大學(xué)彭婷博士、武漢科技大學(xué)張子健博士和華中科技大學(xué)秦鈾副教授為論文的共同第一作者。清華大學(xué)生命學(xué)院江鵬副教授為最終通訊作者，武漢科技大學(xué)祝海川副教授、北京大學(xué)張澤民教授以及李程教授為論文的共同通訊作者。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心和博士后科學(xué)基金的經(jīng)費(fèi)支持，以及清華大學(xué)動(dòng)物中心和流式分選平臺(tái)的大力支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43018-024-00892-0
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
