清華新聞網(wǎng)1月20日電 鼻塞、流膿涕、呼吸只能靠嘴、嗅覺失靈、頭痛難眠……罹患慢性鼻竇炎鼻息肉的患者，飽受這一系列癥狀困擾，總在疑惑“為什么鼻炎總是反反復(fù)復(fù)”。殊不知，這類過敏性疾病成為世界難題已久。北京時間1月16日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院祁海教授團(tuán)隊、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科張羅教授團(tuán)隊、清華大學(xué)生命學(xué)院王建斌副教授團(tuán)隊，在《自然》（Nature）發(fā)表最新合作研究成果“表達(dá)顆粒酶K的CD8+T細(xì)胞促進(jìn)復(fù)發(fā)性氣道炎癥疾病”（GZMK-expressing CD8+Tcells promote recurrent airway inflammatory diseases），揪出了這類頑疾背后的“真兇”——一類全新的記憶性CD8+T細(xì)胞，找到了難治性慢性鼻竇炎鼻息肉反復(fù)發(fā)作的全新免疫學(xué)機(jī)制。
這項“中國發(fā)現(xiàn)”有望打破慢性鼻竇炎鼻息肉容易復(fù)發(fā)、并發(fā)癥多、患者生活質(zhì)量差的現(xiàn)狀，通過揭示新藥物靶點和全新作用機(jī)制，為改變慢性鼻病乃至其他過敏性疾病的治療格局提供重要的理論依據(jù)和實踐指南。
Nature網(wǎng)站論文截圖
十年研究揭示鼻病頑疾的潛在病因
慢性鼻竇炎是一種常見的慢性鼻病，其癥狀通常表現(xiàn)為鼻塞、流膿涕、嗅覺減退或喪失、頭痛等，影響全球數(shù)億人的生活質(zhì)量。
隨著空氣污染、過敏源的增加以及生活環(huán)境的變化，尤其是在城市化進(jìn)程加快的地區(qū)，慢性鼻炎的發(fā)病率逐年上升，而慢性鼻炎未得到有效治療時，常常會發(fā)展為鼻息肉。過敏性鼻炎、環(huán)境污染、長期接觸有害氣體等因素，都是導(dǎo)致這一現(xiàn)象的主要原因。此外，現(xiàn)代人生活壓力加大、免疫功能失調(diào)等，也使得鼻息肉的發(fā)生更加普遍，且患者的年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢。慢性鼻炎和鼻息肉不僅影響患者的日常生活和工作效率，還可能引發(fā)其他并發(fā)癥，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。該類疾病癥狀干擾患者日常生活，術(shù)后易復(fù)發(fā)，尋找治療新靶點是困擾全世界基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究者和臨床醫(yī)生的難題。以往研究常局限于描述性病理分析，缺乏深入的體內(nèi)細(xì)胞功能和機(jī)制研究。
為了攻克這一難題，解決數(shù)千萬患者的“呼吸之痛”，清華大學(xué)的基礎(chǔ)科研團(tuán)隊和北京同仁醫(yī)院的臨床團(tuán)隊經(jīng)過近十年不懈探索，最終發(fā)現(xiàn)了個中關(guān)鍵——一群不同尋常的記憶性CD8+T淋巴細(xì)胞。
記憶CD8+T細(xì)胞新功能、補(bǔ)體激活新通路、過敏與氣道炎癥復(fù)發(fā)的新機(jī)制
“免疫衛(wèi)士”成疾病復(fù)發(fā)“元兇”
如果把白細(xì)胞比作一支守護(hù)人體健康的“部隊”，那么T淋巴細(xì)胞就是其中可以實施精準(zhǔn)打擊的“精銳”。其中，被稱為記憶性CD8+T淋巴細(xì)胞的是“特種兵”，在與病毒的斗爭中千錘百煉成為經(jīng)驗之師，能在機(jī)體再次遭遇同樣敵人時迅速投入戰(zhàn)斗。它們通過使用穿孔素在被病毒感染的細(xì)胞上打孔，并注入一種被稱為顆粒酶B的“毒素”來殺死這些細(xì)胞，從而消滅病毒。人體里還有一種被稱為補(bǔ)體的重要防御系統(tǒng)，通常由識別了病毒的抗體來激活，通過在病毒感染的細(xì)胞表面打孔來殺死細(xì)胞，并通過從血液里招募白細(xì)胞來促進(jìn)炎癥反應(yīng)。
研究團(tuán)隊通過分析病人的鼻息肉組織，發(fā)現(xiàn)了一群不同尋常的記憶性CD8+T淋巴細(xì)胞。這些細(xì)胞不表達(dá)傳統(tǒng)的顆粒酶B卻分泌顆粒酶K，并且在每次疾病復(fù)發(fā)時都會出現(xiàn)在息肉組織。這些T細(xì)胞似乎識別了過敏原和進(jìn)入呼吸道的病原成分。重要的是，顆粒酶K不需要抗體就可以直接激活身體里的補(bǔ)體系統(tǒng)，加重組織細(xì)胞損傷，使炎癥反應(yīng)愈演愈烈。更為棘手的是，這些分泌顆粒酶K的細(xì)胞尤其“活躍”，會源源不斷地從外周血奔赴鼻組織，循環(huán)往復(fù)，生生把小病拖成“老大難”，讓鼻竇炎反復(fù)發(fā)作，難以治愈。
基于這些重要發(fā)現(xiàn)，研究人員進(jìn)一步探索了通過抑制顆粒酶K來治療疾病的可能。動物實驗結(jié)果顯示，清除或抑制CD8+T淋巴細(xì)胞中的顆粒酶K，可以顯著減輕炎癥，達(dá)到良好的治療效果。這些結(jié)果表明，顆粒酶K和分泌這一物質(zhì)的記憶性CD8+T細(xì)胞是難治性慢性鼻竇炎鼻息肉復(fù)發(fā)的重要因素，很可能成為預(yù)測這類疾病進(jìn)展和治療響應(yīng)的重要生物標(biāo)志物。
開創(chuàng)性研究或?qū)⒏淖冎委煾窬?/strong>
基于清華大學(xué)與北京同仁醫(yī)院的這項合作研究，顆粒酶K將會是慢性鼻竇炎鼻息肉和相關(guān)過敏性疾病的一個全新藥物靶點。未來，通過靶向顆粒酶K的藥物分子來控制炎癥、減少復(fù)發(fā)，可能成為突破這一類疾病治療格局的新路徑。祁海表示，這項研究是基礎(chǔ)與臨床的完美結(jié)合，團(tuán)隊已經(jīng)篩選得到針對顆粒酶K的候選抑制劑，藥物研發(fā)工作也在通過技術(shù)轉(zhuǎn)移后有序開展。張羅表示，能解決臨床疾病問題最重要，希望盡快推進(jìn)并能早日開啟嚴(yán)格的臨床試驗，最終能使更有效、更安全的藥物惠及患者。
研究通過發(fā)現(xiàn)一類全新的記憶性CD8?T細(xì)胞亞群，解析顆粒酶K通過激活補(bǔ)體促進(jìn)炎癥的全新通路，提出了以慢性鼻竇炎鼻息肉為代表的呼吸道慢性炎癥背后的免疫學(xué)新機(jī)制，為開發(fā)新治療方法奠定了理論基礎(chǔ)。它的發(fā)表，標(biāo)志著中國學(xué)者在難治性慢性鼻竇炎鼻息肉研究及臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用領(lǐng)域已經(jīng)走在了國際前沿。
清華大學(xué)教授祁海、北京同仁醫(yī)院教授張羅、清華大學(xué)副教授王建斌和清華大學(xué)副研究員劉欣為論文共同通訊作者。北京同仁醫(yī)院研究員藍(lán)鳳，清華大學(xué)生命學(xué)院博士生李籍舟、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生繆文軒、生命學(xué)院博士生孫菲為論文共同第一作者。北京同仁醫(yī)院教授王成碩、教授王向東和主任醫(yī)師段甦為課題作出了重要貢獻(xiàn)。研究得到國家重點研發(fā)計劃、清華大學(xué)自主科研計劃、國家自然科學(xué)基金委、山西醫(yī)科大學(xué)-清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院前沿醫(yī)藥生物技術(shù)研究專項、國家衛(wèi)生健康委員會與新基石基金會的支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08395-9
供稿：醫(yī)學(xué)院
編輯：肖零
審核：郭玲
