清華新聞網(wǎng)2月12日電 近日，清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院李超課題組在《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》（Journalof the American ChemicalSociety JACS）上發(fā)表題為“DMOA衍生的萜類(lèi)化合物的全合成：在（+）-Berkeleyacetal D 和（+）-Peniciacetal I的合成中實(shí)現(xiàn)選擇性”（Total Synthesis of DMOA-Derived Meroterpenoids: Achieving Selectivity in the Synthesis of (+)-Berkeleyacetal D and (+)-Peniciacetal I）的論文，首次實(shí)現(xiàn)高氧化態(tài)DMOA雜萜berkeleyacetal D和peniciacetal I的不對(duì)稱(chēng)全合成。該工作通過(guò)一系列創(chuàng)新性策略攻克了復(fù)雜分子骨架構(gòu)建與多重選擇性控制難題。
DMOA來(lái)源的雜萜是一類(lèi)生源上由萜類(lèi)前體法尼基焦磷酸和3,5-二甲基苔色酸（DMOA）經(jīng)多步酶催化反應(yīng)后形成的天然產(chǎn)物。目前，已有超過(guò)200個(gè)該類(lèi)天然產(chǎn)物被分離報(bào)道。此類(lèi)天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，同時(shí)兼具抗炎、抗腫瘤等顯著生物活性，吸引了很多化學(xué)合成課題組的關(guān)注。例如，加州大學(xué)伯克利分校（UC Berkeley ）的馬蒙（Maimone）課題組、耶魯大學(xué)（Yale）的紐豪斯（Newhouse）課題組、北京大學(xué)的黎后華課題組和蘭州大學(xué)的謝志翔課題組，在近幾年先后完成了DMOA-雜萜家族中berkeleyone A及其同系物的全合成。2022年波士頓大學(xué)（Boston University）的波科（Porco）課題組完成了一類(lèi)螺環(huán)DMOA雜萜的全合成。在李超課題組發(fā)表該合成工作的同時(shí)，北京大學(xué)的楊震課題組在JACS發(fā)表了一篇關(guān)于DMOA-雜萜janthinoid A的全合成工作。但目前關(guān)于DMOA-雜萜中berkeleyacetals亞型天然產(chǎn)物（大于50個(gè)天然產(chǎn)物）的全合成還沒(méi)有報(bào)道，這主要是緣于其極其復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)和高度的氧化態(tài)。以本合成工作中的berkeleyacetal D為例：在分子結(jié)構(gòu)上，其分子骨架包含6/7/6/5/6五環(huán)稠合體系，骨架上18個(gè)碳原子中17個(gè)被官能團(tuán)化或構(gòu)成立體中心（含8個(gè)手性中心）。從生源合成角度上看，從已被合成攻克的berkeleyone A到本研究的berkeleyacetal D需要經(jīng)過(guò)10多步轉(zhuǎn)化，雖然目前這些生源轉(zhuǎn)化還沒(méi)有被完全揭示清楚。從氧化態(tài)上看，該分子氧化程度之高令人驚嘆，其分子式C24H26O7，碳?xì)浔壤咏?:1。
此前合成的代表性DMOA雜萜和berkeleyacetal D和peniciacetal I的分子結(jié)構(gòu)，berkeleyacetal D的生源合成及逆合成分析
在本研究中，李超課題組針對(duì)berkeleyacetal D和peniciacetal I的復(fù)雜結(jié)構(gòu)提出了一種選擇性導(dǎo)向的合成策略，通過(guò)一系列化學(xué)選擇性（chemoselective）、區(qū)域選擇性（regioselective）和立體選擇性（stereoselective）的化學(xué)轉(zhuǎn)化，成功完成了（+）-berkeleyacetal D和（+）-peniciacetal I的化學(xué)全合成。此外，在此合成中，研究人員還發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)非常新穎的化學(xué)轉(zhuǎn)化：六氟苯參與的立體選擇性環(huán)氧化反應(yīng)和共軛烯醇負(fù)離子對(duì)三級(jí)溴化物的單電子還原構(gòu)建二氫呋喃的反應(yīng)。下面列舉該合成中的幾個(gè)關(guān)鍵合成步驟：
研究人員通過(guò)路易斯酸AlCl3的精準(zhǔn)調(diào)控，在低溫下實(shí)現(xiàn)了三烯化合物12的分子內(nèi)endo-selectiveDiels–Alder反應(yīng)，成功構(gòu)建了目標(biāo)天然產(chǎn)物中擁擠的C環(huán)結(jié)構(gòu)。而如果直接通過(guò)加熱進(jìn)行Diels–Alder反應(yīng)，則會(huì)立體選擇性地獲得exo環(huán)化產(chǎn)物。
Endo-selective Diels–Alder反應(yīng)構(gòu)建分子骨架
鑒于目標(biāo)天然產(chǎn)物分子的復(fù)雜性和高氧化性，除了上述endo-selective Diles–Alder反應(yīng)，在此合成路線(xiàn)中，還涉及到非常多的選擇性問(wèn)題，而這些選擇性的問(wèn)題都被研究人員通過(guò)反應(yīng)條件的優(yōu)化進(jìn)行解決，包括化學(xué)選擇性和立體選擇性的甲基化反應(yīng)、Baeyer-Villiger氧化反應(yīng)、三級(jí)醇的脫水反應(yīng)、酮的a,b-脫氫反應(yīng)、氫化反應(yīng)等。
復(fù)雜分子上實(shí)現(xiàn)多重化學(xué)選擇性的突破
在構(gòu)建berkeleyacetal D關(guān)鍵的C4–C24環(huán)氧化步驟中，常規(guī)條件產(chǎn)生不利的β-面環(huán)氧化物。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)六氟苯（HFB）作為共溶劑可能通過(guò)π-給受體作用改變反應(yīng)過(guò)渡態(tài)，將α-面環(huán)氧化產(chǎn)物的比例從1:2.4逆轉(zhuǎn)為2.3:1，收率高達(dá)93%。
溶劑參與的立體選擇性環(huán)氧化的新發(fā)現(xiàn)
最后一步，研究人員通過(guò)化學(xué)選擇性去質(zhì)子化即直接獲得了目標(biāo)天然產(chǎn)物berkeleyacetal D，詳細(xì)的機(jī)理研究表明這步化學(xué)轉(zhuǎn)化的機(jī)理涉及共軛烯醇負(fù)離子通過(guò)分子內(nèi)單電子轉(zhuǎn)移（SET）還原分子內(nèi)的三級(jí)溴化物，進(jìn)而巧妙地實(shí)現(xiàn)2,3-二氫呋喃環(huán)的構(gòu)建。此外，機(jī)理研究表明，光照可促進(jìn)該過(guò)程，但研究人員最終選擇不額外加光的條件以避免副反應(yīng)。
新型分子內(nèi)單電子轉(zhuǎn)移構(gòu)建二氫呋喃環(huán)
該工作不僅填補(bǔ)了DMOA-雜萜全合成領(lǐng)域的空白，更展示了多重選擇性控制策略在復(fù)雜分子合成中的價(jià)值。此外，這些在復(fù)雜分子上實(shí)現(xiàn)的這些選擇性，將會(huì)很好地促進(jìn)DMOA-雜萜及其他復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成工作。更重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)的六氟苯參與的立體選擇性環(huán)氧化和共軛烯醇負(fù)離子對(duì)三級(jí)溴化物的單電子還原反應(yīng)對(duì)相應(yīng)合成方法學(xué)的開(kāi)發(fā)也具有啟發(fā)意義，凸顯了天然產(chǎn)物全合成促進(jìn)合成化學(xué)發(fā)展的重要性。
李超實(shí)驗(yàn)室2019級(jí)PTN項(xiàng)目的張建鵬博士為論文的第一作者。李超研究員為論文的通訊作者。李超實(shí)驗(yàn)室2021級(jí)博士生駱筱桐和2024級(jí)博士生張靖富對(duì)本工作有重要貢獻(xiàn)。北京大學(xué)羅佗平教授、斯克里普斯（Scripps）研究所菲爾·巴蘭（Phil S. Baran）教授以及北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部黎后華教授為研究提出寶貴意見(jiàn)。協(xié)和藥物所胡友財(cái)教授、北京中醫(yī)藥大學(xué)史社坡教授、海南師范大學(xué)陳光英教授、中山大學(xué)佘志剛教授提供天然產(chǎn)物原始譜圖。研究得到北京生命科學(xué)研究所和清華大學(xué)的支持。
論文鏈接
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c15205
供稿：生物醫(yī)學(xué)交叉研究院
編輯：肖零
審核：郭玲
