清華新聞網(wǎng)2月19日電 蛋白質(zhì)藥物因其高特異性和在調(diào)節(jié)生物過程中的關(guān)鍵作用，已成為治療多種疾病的重要手段。然而，在系統(tǒng)性給藥時，蛋白質(zhì)藥物常因作用于非靶組織而產(chǎn)生副作用。因此，開發(fā)能夠精準(zhǔn)靶向特定器官或組織的納米載體，對于提高蛋白質(zhì)藥物的療效和安全性至關(guān)重要。
納米載體在體內(nèi)會面臨多種生物屏障，并與多種生物分子相互作用。其尺寸、電荷、形狀、表面化學(xué)性質(zhì)、剛性以及化學(xué)組成等因素均會影響其體內(nèi)分布、細(xì)胞攝取和治療效果。由于納米載體與生物體之間的相互作用極為復(fù)雜，開發(fā)針對特定器官的靶向載體仍面臨巨大挑戰(zhàn)。此外，傳統(tǒng)的納米載體篩選方法效率低下，難以快速找到理想的靶向載體。
近日，清華大學(xué)藥學(xué)院杜娟娟團(tuán)隊利用DNA條碼高通量篩選技術(shù)，成功開發(fā)出一種能夠高效將蛋白質(zhì)遞送至腎臟的納米載體。通過將獨特的DNA序列嵌入納米載體，研究人員可以在體內(nèi)同時篩選多種納米載體，從而大大提高了篩選效率。這一成果為腎臟疾病的治療提供了新的思路和工具。
研究團(tuán)隊構(gòu)建了一個包含143種不同表面性質(zhì)的納米膠囊?guī)欤⑼ㄟ^原位自由基聚合反應(yīng)將多種單體組合成具有獨特表面特性的納米膠囊（圖1）。利用DNA條碼技術(shù)，他們將生物素標(biāo)記的DNA條碼與納米膠囊結(jié)合，并通過光可切割連接子實現(xiàn)DNA條碼的高效提取和富集。在體外實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)某些特定組成的納米膠囊對細(xì)胞具有高效的結(jié)合能力。進(jìn)一步的，在小鼠體內(nèi)篩選實驗中，研究者成功篩選出能夠特異性富集在腎臟、肝臟和肺部的納米膠囊。其中，腎臟富集的納米膠囊（nSA-Z20和nSA-Z40）表現(xiàn)出顯著的靶向能力，且實驗表明納米膠囊的聚合物組成是決定腎臟富集的關(guān)鍵因素，而非納米膠囊的尺寸或表面電荷。
圖1. DNA條碼以及納米膠囊?guī)斓脑O(shè)計
研究團(tuán)隊還利用這些腎臟靶向納米膠囊遞送過氧化氫酶（Catalase），以緩解順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷。實驗結(jié)果表明，經(jīng)過納米膠囊遞送的過氧化氫酶能夠顯著減輕腎臟損傷，降低血清尿素氮和肌酐水平，并減少腎臟中的活性氧（ROS）生成（圖2）。
圖2. 腎靶向納米膠囊顯著緩解順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷
該研究不僅提供了一種高效的納米載體篩選方法，還展示了通過表面工程調(diào)控納米載體分布的潛力。借助DNA條碼技術(shù)，研究人員能夠在復(fù)雜的生物環(huán)境中快速找到理想的納米載體，為蛋白質(zhì)藥物的精準(zhǔn)遞送提供了新的策略。未來，該團(tuán)隊還將深入研究納米載體在體內(nèi)的蛋白冠組成，以更好地理解其靶向機制。納米載體的精準(zhǔn)遞送技術(shù)有望在更多疾病的治療中發(fā)揮重要作用。
相關(guān)研究成果以“條形碼篩選識別納米載體的蛋白質(zhì)輸送到腎臟”（Barcoded screening identifies nanocarriers for protein delivery to kidney）為題，于1月21日發(fā)表于《自然·通訊》（Nature Communications）。
清華大學(xué)藥學(xué)院杜娟娟副教授為論文的通訊作者，藥學(xué)院2018級已畢業(yè)博士生王璐瑤（現(xiàn)為西湖大學(xué)工學(xué)院博士后）、2022級博士生周雯為論文的共同第一作者。陳航（現(xiàn)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部博士后）、賈向前（現(xiàn)黑龍江大學(xué)生命科學(xué)院副教授）、鄭培源（2020級博士生）等為研究作出了重要貢獻(xiàn)。華南理工大學(xué)杜步婕教授、清華大學(xué)藥學(xué)院田博學(xué)副教授為研究提供了幫助。研究得到國家重點研發(fā)計劃和清華-北京生命科學(xué)聯(lián)合中心（CLS）項目的資助。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-56257-3
供稿：藥學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
