清華新聞網(wǎng)3月5日電 腫瘤等復(fù)雜疾病的發(fā)生發(fā)展與藥物干預(yù)是一個(gè)涉及宏觀表型,、微觀細(xì)胞與生物分子等多層次信息的復(fù)雜生物過程,。理解疾病宏、微觀信息之間的系統(tǒng)關(guān)聯(lián),，是中西醫(yī)學(xué)共同面對(duì)的一個(gè)根本問題,，也是當(dāng)前人工智能、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等新興學(xué)科領(lǐng)域關(guān)注的一個(gè)重要問題,。病理影像作為疾病臨床診斷與藥物治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”,，是銜接中西醫(yī)臨床宏觀表型與微觀生物信息的關(guān)鍵層次。隨著生物醫(yī)學(xué)研究進(jìn)入AI時(shí)代,，如何建立高精度的AI算法,，突破宏、微觀跨層次推斷難題,，系統(tǒng)解碼病理影像形態(tài)特征與臨床表型,、微觀細(xì)胞之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，揭示腫瘤等復(fù)雜疾病的中西醫(yī)診療規(guī)律并發(fā)掘新的診療標(biāo)志物,、干預(yù)靶點(diǎn),，促進(jìn)疾病精準(zhǔn)防治,，已成為當(dāng)前的研究重點(diǎn)和前沿?zé)狳c(diǎn)。
2月21日,，清華大學(xué)北京市中醫(yī)藥交叉研究所所長(zhǎng),、歐洲科學(xué)與藝術(shù)院院士、清華大學(xué)自動(dòng)化系李梢教授課題組在《自然·通訊》（Nature Communications）發(fā)表了題為“系統(tǒng)推斷組織病理圖像中的超分辨率細(xì)胞空間分布譜”（Systematic inference of super-resolution cell spatial profiles from histology images）的研究論文,，提出了一種基于弱監(jiān)督學(xué)習(xí)框架的病理影像-細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)關(guān)系推斷新算法HistoCell,，顯著提升了病理影像相關(guān)細(xì)胞信息的預(yù)測(cè)精度，并首次在單細(xì)胞尺度上實(shí)現(xiàn)病理影像微觀信息空間關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的從頭推斷,，應(yīng)用于發(fā)現(xiàn)胃癌等多種腫瘤的診療標(biāo)志物,，對(duì)于智能解析中西醫(yī)的系統(tǒng)生物學(xué)基礎(chǔ)、促進(jìn)腫瘤精準(zhǔn)防治具有重要意義,。
圖1.HistoCell算法示意圖
該研究首先在中西醫(yī)宏,、微觀跨層次推斷的方法學(xué)上取得重要突破，建立了一種病理影像與細(xì)胞信息的層次模塊化編碼算法,，實(shí)現(xiàn)了病理影像相關(guān)細(xì)胞信息及其空間關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的精準(zhǔn)推斷（圖2a）,。該算法具有預(yù)測(cè)精度高、訓(xùn)練效率高的顯著優(yōu)勢(shì),。一方面,，該算法通過全面表征病理形態(tài)特征與空間拓?fù)涮卣鳎⒂行度爰?xì)胞水平的層次化編碼規(guī)律,，系統(tǒng)解耦了病理影像特征與微觀細(xì)胞信息之間的復(fù)雜關(guān)聯(lián),，顯著提升了病理影像相關(guān)細(xì)胞信息的預(yù)測(cè)精度?；鶞?zhǔn)實(shí)驗(yàn)表明,，該算法對(duì)腫瘤病理影像相關(guān)細(xì)胞類型信息的預(yù)測(cè)精度（平均相關(guān)系數(shù)）是當(dāng)前同類最優(yōu)預(yù)測(cè)算法POLARIS的3.1倍（圖2b）；另一方面,，由于該算法在病理影像點(diǎn)位（spot）水平進(jìn)行編碼與訓(xùn)練,，克服了常規(guī)基于全切片病理圖像訓(xùn)練算法對(duì)于大規(guī)模訓(xùn)練數(shù)據(jù)的依賴，使得在只有單個(gè)空間轉(zhuǎn)錄組樣本作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)的條件下依然能夠表現(xiàn)出優(yōu)越的預(yù)測(cè)性能,，顯著提升了算法的訓(xùn)練效率,，為解決目前醫(yī)學(xué)人工智能研究,，特別是中醫(yī)藥人工智能研究所面臨的“小樣本”訓(xùn)練數(shù)據(jù)難題提供了重要突破口,。尤為重要的是，該算法首次實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞尺度上病理微觀信息空間關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的從頭推斷,，突破了當(dāng)前病理影像分析受限于先驗(yàn)標(biāo)簽注釋的困境,，顯著地拓展了病理影像相關(guān)微觀信息的解析范圍，提升了該算法在解析疾病診療規(guī)律方面取得新發(fā)現(xiàn)的潛力,。
圖2.HistoCell算法框架（a）及其對(duì)腫瘤病理影像相關(guān)細(xì)胞類型信息的預(yù)測(cè)精度（b）
進(jìn)而,，該研究將HistoCell算法廣泛應(yīng)用于腫瘤發(fā)生預(yù)警,、預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層以及藥物響應(yīng)預(yù)測(cè)等多個(gè)臨床診療場(chǎng)景，取得系列重要發(fā)現(xiàn),。在腫瘤發(fā)生預(yù)警方面,，通過聚焦本團(tuán)隊(duì)前期發(fā)現(xiàn)的胃癌“極早期”這一表征胃炎癌轉(zhuǎn)化臨界狀態(tài)的新分期，成功推斷出與胃癌極早期細(xì)胞相關(guān)的影像學(xué)特征,，在此基礎(chǔ)上融合胃癌極早期中西醫(yī)臨床特征,，實(shí)現(xiàn)了胃癌發(fā)生的高精度預(yù)警，并在團(tuán)隊(duì)自主構(gòu)建的胃炎癌轉(zhuǎn)化多中心序貫隊(duì)列中得到驗(yàn)證（圖3a）,；在預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層方面,，研究團(tuán)隊(duì)通過解析乳腺癌、胰腺癌以及肝癌等腫瘤病理影像相關(guān)細(xì)胞空間網(wǎng)絡(luò)的預(yù)后關(guān)聯(lián),，發(fā)掘出具有生物可解釋性且具有多種腫瘤共性預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層價(jià)值的影像標(biāo)志物,，得到公共臨床數(shù)據(jù)的驗(yàn)證（圖3b）；在藥物響應(yīng)預(yù)測(cè)方面,，通過辨識(shí)與免疫細(xì)胞相關(guān)的病理影像特征,，發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了腫瘤化療響應(yīng)相關(guān)的病理影像標(biāo)志物（圖3c）。上述發(fā)現(xiàn)表明,，HistoCell算法在深入挖掘中西醫(yī)影像組學(xué)數(shù)據(jù)的臨床價(jià)值,、促進(jìn)復(fù)雜疾病精準(zhǔn)防治上具有廣闊的應(yīng)用前景。
圖3.HistoCell在多個(gè)臨床診療場(chǎng)景中的應(yīng)用：（a）腫瘤發(fā)生預(yù)警（b）腫瘤預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層（c）腫瘤治療藥物響應(yīng)預(yù)測(cè)
李梢課題組長(zhǎng)期致力于從“生物網(wǎng)絡(luò)”這一系統(tǒng)的角度研究腫瘤等復(fù)雜疾病發(fā)生發(fā)展及藥物干預(yù)機(jī)制,，通過人工智能,、大數(shù)據(jù)與中西醫(yī)學(xué)交叉，創(chuàng)建“網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)”理論與關(guān)鍵技術(shù)體系,，聚焦“中西醫(yī)表型-細(xì)胞-分子-中西藥物”宏,、微觀關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)推斷，研制了中西醫(yī)藥分子網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)航系統(tǒng)——UNIQ系統(tǒng),，并在胃癌中西醫(yī)極早防治,、中藥創(chuàng)新研發(fā)上取得重要應(yīng)用。本研究作為UNIQ系統(tǒng)在中西醫(yī)人工智能前沿技術(shù)與應(yīng)用上的新突破,，通過將網(wǎng)絡(luò)關(guān)系推斷拓展到病理影像層次,，為進(jìn)一步發(fā)展網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、系統(tǒng)理解復(fù)雜疾病中西醫(yī)診療規(guī)律提供了新方法,。
清華大學(xué)自動(dòng)化系助理研究員張鵬,、2022級(jí)博士生高超飛為論文的共同第一作者，李梢為論文通訊作者,。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金專項(xiàng)項(xiàng)目,、國(guó)家中醫(yī)藥管理局“中醫(yī)藥原理解讀計(jì)劃”專項(xiàng)項(xiàng)目、安徽省中醫(yī)藥科技攻關(guān)專項(xiàng)項(xiàng)目,、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃青年科學(xué)家項(xiàng)目等的資助,。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-57072-6
供稿：自動(dòng)化系
編輯：李華山
封面圖設(shè)計(jì)：賀茂藤
審核：郭玲
