清華新聞網(wǎng)3月11日電 近日，清華大學藥學院錢鋒課題組研究報道了氟米松作為一種高效去活化胰腺星狀細胞（PSC）的候選藥物，并提供了基于白蛋白的靶向PSC藥物遞送手段，為實現(xiàn)針對PSC的胰腺癌治療策略提供了新的思路。
腫瘤微環(huán)境是導致胰腺導管腺癌預后不佳的關(guān)鍵因素，活化的PSC驅(qū)動腫瘤微環(huán)境內(nèi)復雜的相互作用，導致對化療耐藥和免疫耐受微環(huán)境的形成，從而促進腫瘤的生長。因此，如何調(diào)節(jié)PSC的去活化對胰腺癌的治療至關(guān)重要。研究中，研究團隊試圖回答靶向去活化PSC中“遞送什么藥物”和“如何實現(xiàn)遞送”這兩個關(guān)鍵問題。
首先，研究利用轉(zhuǎn)錄組學工具建立了一套多維度評估方法，用于定量比較多個潛在候選化合物的PSC去活化能力。通過對PSC表型和功能影響的綜合評估，氟米松在細胞水平和動物模型中均表現(xiàn)出高效的PSC去活化作用。進一步研究表明，氟米松通過PSC去活化從而重塑腫瘤微環(huán)境，并且能夠調(diào)控PSC的蛋白分泌以及與腫瘤細胞的相互作用。
此外，研究發(fā)現(xiàn)活化的PSC表現(xiàn)出增強的白蛋白內(nèi)吞作用，基于此現(xiàn)象提出了白蛋白結(jié)合藥物可以作為靶向PSC的藥物遞送策略。研究設(shè)計了白蛋白與氟米松的化學偶聯(lián)物并驗證了其能夠維持PSC去活化的功能，白蛋白偶聯(lián)氟米松顯著改善了腫瘤微環(huán)境，從而協(xié)同增強了吉西他濱在KPC小鼠胰腺腫瘤模型中的抗腫瘤效果。
白蛋白偶聯(lián)氟米松去活化PSC并重塑腫瘤微環(huán)境
研究通過對氟米松去活化PSC的功能和機制研究表明了其對腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用，揭示了其在臨床腫瘤治療中的潛在應用價值。此外，與白蛋白的結(jié)合改善了氟米松的安全性和靶向性，為PSC靶向藥物在胰腺癌治療中的應用提供了新的途徑。未來，研究團隊還將深入探究氟米松的藥理作用機制以及白蛋白的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運途徑，以深入理解白蛋白偶聯(lián)氟米松的PSC靶向作用機制。
相關(guān)研究成果以“白蛋白偶聯(lián)氟米松用于靶向去活化胰腺星狀細胞”（Albumin-Conjugated Flumethasone for Targeting and Normalization of Pancreatic Stellate Cells）為題，于2月22日發(fā)表于《控釋雜志》（Journal of Controlled Release）。
清華大學藥學院教授錢鋒為論文通訊作者，藥學院2021級博士生王開新、2017級博士生孫夢楠（已畢業(yè)，現(xiàn)為北京大學深圳研究生院博士后）為論文共同第一作者。研究得到國家自然科學基金委和北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心的資助。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2025.02.046
供稿：藥學院
編輯：李華山
封面圖設(shè)計：賀茂藤
審核：郭玲
