清華新聞網(wǎng)3月12日電 近日，清華大學(xué)藥學(xué)院錢鋒課題組研究揭示了抑制補體C3不同表位的補體生物學(xué)效應(yīng),，豐富了補體C3的結(jié)構(gòu)功能關(guān)系,，為C3抑制劑的合理設(shè)計提供了有價值的見解。
補體系統(tǒng)是免疫系統(tǒng)的重要組成部分,，通過調(diào)理素介導(dǎo)的吞噬作用,、免疫調(diào)節(jié)活性和病原體裂解功能等，在維持組織穩(wěn)態(tài)和免疫監(jiān)視中發(fā)揮關(guān)鍵作用,。補體級聯(lián)反應(yīng)受多重負(fù)調(diào)控因子的嚴(yán)格調(diào)控,，以防止異常活化導(dǎo)致宿主細(xì)胞和組織的損傷,。補體系統(tǒng)的失調(diào)與過度活化已被證實與多種疾病相關(guān),，包括陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）、濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）以及地圖樣萎縮（GA）等。
作為血清中含量最高的補體成分,，C3是補體級聯(lián)反應(yīng)中的核心成分,，參與所有補體活性產(chǎn)物（C3a、C3b,、C5a,、C5b-9）的產(chǎn)生。鑒于C3在補體系統(tǒng)中的核心地位,，C3已成為補體相關(guān)疾病治療的重要靶點,。目前，EmpaveliTM（聚乙二醇化肽類注射液）和SyfovreTM（玻璃體內(nèi)注射劑）已分別獲批用于治療PNH和GA,，兩者的活性成分均為抗C3環(huán)肽,。此外，目前有十余種C3靶向藥物正處于臨床前或臨床研究階段,。然而,，不同C3抑制劑的療效存在顯著差異：Syfovre在GA治療的III期臨床試驗中達到主要終點，而C3的單抗NGM621在II期研究中因療效不足而宣告失敗,。不同C3抑制劑在臨床試驗中的顯著差異提示，理想的C3抑制劑需以高親和力結(jié)合關(guān)鍵功能表位,，C3復(fù)雜的結(jié)構(gòu)功能關(guān)系是C3藥物設(shè)計中亟待解決的問題,。
該研究中，研究團隊首先獲得了三種結(jié)合C3兩種不同表位的C3模型分子（MIs）（圖1A）,。模型分子MI1/2結(jié)合在C3/C3b的MG4/5結(jié)構(gòu)域,，而MI3結(jié)合在C345C結(jié)構(gòu)域。通過在補體級聯(lián)反應(yīng)的不同步驟中加入模型分子（圖1B）,，模型分子產(chǎn)生不同抑制效應(yīng),。模型分子MI1/2在不同反應(yīng)步驟中加入均能抑制C3的裂解（圖1C和D），而模型分子MI3僅能通過抑制在C3b與FB結(jié)合這一步驟產(chǎn)生C3裂解抑制活性（圖1E）,。
圖1.C3模型分子（MIs）的結(jié)合表位和抑制機制
結(jié)合其他建立的補體抑制活性方法,，研究團隊證明模型分子MI3通過結(jié)合在C345C結(jié)構(gòu)域，抑制C3b與FB,、FD結(jié)合形成C3轉(zhuǎn)化酶C3bBb,，進而產(chǎn)生AP途徑偏向性的補體抑制活性；模型分子MI1/2通過結(jié)合在MG4/MG5結(jié)構(gòu)域,，抑制C3與兩種C3轉(zhuǎn)化酶（AP途徑：C3bBb,；CP途徑：C4bC2a）結(jié)合進而抑制C3的裂解，在AP和CP兩種途徑中均有較強的補體抑制活性（圖2）,。
圖2.靶向C3中的C345C結(jié)構(gòu)域和MG4/MG5結(jié)構(gòu)域的補體抑制過程
該研究通過三種靶向C3不同表位的模型分子,，結(jié)合新建立的用于研究補體抑制活性和機制的生化方法，系統(tǒng)解析了C3中兩個關(guān)鍵功能表位的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系,，并通過研究C3表位與補體抑制活性及機制的關(guān)系,，為開發(fā)高效C3靶向治療藥物提供了重要理論依據(jù),。
相關(guān)研究成果以“針對C3特定表位的抑制以調(diào)控補體系統(tǒng)”（Modulating the complement system through epitope-specific inhibition by complement C3 inhibitors）為題，發(fā)表于3月的《生物化學(xué)雜志》（Journal of Biological Chemistry）,。
清華大學(xué)藥學(xué)院錢鋒教授,、尋濟生物科技（北京）有限公司劉慧琴博士為論文共同通訊作者。錢鋒課題組2021級博士生陳志棟,、尋濟生物科技（北京）有限公司王銘爽博士為論文共同第一作者,。研究得到北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心的資助。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.jbc.2025.108250
供稿：藥學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
