清華新聞網(wǎng)3月25日電 免疫系統(tǒng)并非“性別中立”,，男性和女性在免疫反應(yīng)上存在顯著差異,，這種差異影響著我們對(duì)疾病的易感性、治療反應(yīng)以及整體健康狀況,。研究發(fā)現(xiàn),，精神壓力對(duì)外周免疫系統(tǒng)的抑制作用也存在明顯的性別差異，雄性小鼠對(duì)壓力刺激更敏感,。當(dāng)受到精神壓力刺激時(shí),，機(jī)體會(huì)啟動(dòng)一系列應(yīng)激反應(yīng)，包括下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的激活,，HPA軸的激活會(huì)導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素水平升高,，進(jìn)而引發(fā)免疫細(xì)胞凋亡和免疫器官萎縮。研究觀察到,，在相同程度的壓力刺激下,，雄性小鼠會(huì)出現(xiàn)更嚴(yán)重的免疫細(xì)胞凋亡和免疫器官萎縮，但其背后的機(jī)制尚不明確,。
3月19日,，北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院王曉東實(shí)驗(yàn)室在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）在線發(fā)表題為“促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）神經(jīng)元中的雄激素受體介導(dǎo)抑制性胸腺萎縮的兩性二態(tài)性”（Androgen receptors in corticotropin-releasing hormone (CRH) neurons mediate the sexual dimorphism in restraint-induced thymic atrophy）的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)小鼠下丘腦CRH神經(jīng)元表達(dá)雄激素受體（AR）,，雄性小鼠受體在壓力刺激下釋放的雄激素會(huì)激活這些表達(dá)AR的CRH神經(jīng)元,，增強(qiáng)HPA軸的興奮性，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素釋放增加,，從而引發(fā)更劇烈的免疫細(xì)胞凋亡,。該研究從壓力反應(yīng)的內(nèi)分泌調(diào)控角度，為神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)中的性別差異提供了重要見(jiàn)解,。
束縛應(yīng)激（Restraint Stress）是一種常用的小鼠精神壓力刺激模型,，通過(guò)將小鼠置于密閉且通風(fēng)良好的裝置中限制其自由活動(dòng)，對(duì)其造成精神壓力,，但不產(chǎn)生生理傷害,。束縛應(yīng)激會(huì)激活小鼠的HPA軸，促使腎上腺釋放糖皮質(zhì)激素,，進(jìn)而誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡,，導(dǎo)致胸腺、脾臟和淋巴結(jié)等免疫器官萎縮,。研究發(fā)現(xiàn),，在相同程度的束縛應(yīng)激刺激下，雄性小鼠比雌性小鼠表現(xiàn)出更劇烈的免疫細(xì)胞凋亡,。通過(guò)測(cè)量血清糖皮質(zhì)激素水平,，研究人員發(fā)現(xiàn)雄性小鼠在應(yīng)激后釋放的糖皮質(zhì)激素濃度更高，表明該性別差異源于壓力激素釋放水平的不同,。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),，雄激素對(duì)束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素釋放具有正向調(diào)節(jié)作用,。摘除睪丸的雄性小鼠，其雄激素釋放受到抑制,，束縛應(yīng)激后糖皮質(zhì)激素的釋放量也會(huì)顯著降低,。而注射雄激素二氫睪酮（DHT）后，HPA軸活動(dòng)增強(qiáng),，表現(xiàn)為下丘腦神經(jīng)元激活以及糖皮質(zhì)激素釋放增加,。由此說(shuō)明雄激素對(duì)于HPA軸的活動(dòng)具有促進(jìn)作用。
通過(guò)免疫熒光染色,，研究人員發(fā)現(xiàn)下丘腦中分泌促腎上腺激素釋放激素的神經(jīng)元（CRH神經(jīng)元）表達(dá)雄激素受體（AR）,，并且DHT能夠激活這些神經(jīng)元,。電生理實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí),，DHT可以增強(qiáng)CRH神經(jīng)的興奮性（圖1）。由此說(shuō)明,，雄激素通過(guò)激活A(yù)R+CRH神經(jīng)元來(lái)調(diào)節(jié)HPA軸的活動(dòng),。
圖1.DHT激活CRH神經(jīng)元；DHT：二氫睪酮,；ENZA：Enzalutamide,，雄激素受體拮抗劑
為了驗(yàn)證CRH神經(jīng)元中AR的作用，研究人員對(duì)CRH神經(jīng)元中的AR進(jìn)行了條件性敲除,。結(jié)果顯示,，在AR條件性敲除的小鼠中，DHT誘導(dǎo)的HPA軸激活受到了抑制,，束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞凋亡中的性別差異也被消除,，進(jìn)一步證實(shí)了AR+CRH神經(jīng)元在性別差異調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用。
綜上所述,，研究發(fā)現(xiàn)束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞凋亡和免疫器官萎縮存在顯著的性別差異,，雄性小鼠的免疫系統(tǒng)對(duì)于壓力刺激更為敏感。這是由于雄激素通過(guò)激活表達(dá)雄激素受體的CRH神經(jīng)元,，增強(qiáng)HPA軸的活動(dòng),，促進(jìn)糖皮質(zhì)激素釋放，進(jìn)而引發(fā)更劇烈的免疫細(xì)胞凋亡（圖2）,。該研究揭示了大腦中雄激素信號(hào)與免疫抑制之間的聯(lián)系,，為壓力反應(yīng)的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控提供了重要見(jiàn)解，也為壓力狀態(tài)下免疫活動(dòng)的性別差異研究提供了新的思路,。
圖2.束縛應(yīng)激誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡的性別差異機(jī)制示意圖
王曉東研究員為論文的通訊作者,，王曉東實(shí)驗(yàn)室2019級(jí)博士生孟雨桐為論文的第一作者。其他作者還包括曹鵬實(shí)驗(yàn)室2021級(jí)博士生李亞寧,、博士后谷華婷,，王曉東實(shí)驗(yàn)室2022級(jí)本科生陳子堯和崔曉陽(yáng),。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院以及北京生命科學(xué)研究所的資助,。
原文鏈接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2426107122
供稿：生物醫(yī)學(xué)交叉研究院
編輯：李華山
審核：郭玲
