清華新聞網(wǎng)3月25日電 免疫系統(tǒng)并非“性別中立”，男性和女性在免疫反應(yīng)上存在顯著差異，這種差異影響著我們對疾病的易感性、治療反應(yīng)以及整體健康狀況。研究發(fā)現(xiàn)，精神壓力對外周免疫系統(tǒng)的抑制作用也存在明顯的性別差異，雄性小鼠對壓力刺激更敏感。當(dāng)受到精神壓力刺激時，機(jī)體會啟動一系列應(yīng)激反應(yīng)，包括下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的激活，HPA軸的激活會導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素水平升高，進(jìn)而引發(fā)免疫細(xì)胞凋亡和免疫器官萎縮。研究觀察到，在相同程度的壓力刺激下，雄性小鼠會出現(xiàn)更嚴(yán)重的免疫細(xì)胞凋亡和免疫器官萎縮，但其背后的機(jī)制尚不明確。
3月19日，北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院王曉東實(shí)驗(yàn)室在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）在線發(fā)表題為“促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）神經(jīng)元中的雄激素受體介導(dǎo)抑制性胸腺萎縮的兩性二態(tài)性”（Androgen receptors in corticotropin-releasing hormone (CRH) neurons mediate the sexual dimorphism in restraint-induced thymic atrophy）的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)小鼠下丘腦CRH神經(jīng)元表達(dá)雄激素受體（AR），雄性小鼠受體在壓力刺激下釋放的雄激素會激活這些表達(dá)AR的CRH神經(jīng)元，增強(qiáng)HPA軸的興奮性，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素釋放增加，從而引發(fā)更劇烈的免疫細(xì)胞凋亡。該研究從壓力反應(yīng)的內(nèi)分泌調(diào)控角度，為神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)中的性別差異提供了重要見解。
束縛應(yīng)激（Restraint Stress）是一種常用的小鼠精神壓力刺激模型，通過將小鼠置于密閉且通風(fēng)良好的裝置中限制其自由活動，對其造成精神壓力，但不產(chǎn)生生理傷害。束縛應(yīng)激會激活小鼠的HPA軸，促使腎上腺釋放糖皮質(zhì)激素，進(jìn)而誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致胸腺、脾臟和淋巴結(jié)等免疫器官萎縮。研究發(fā)現(xiàn)，在相同程度的束縛應(yīng)激刺激下，雄性小鼠比雌性小鼠表現(xiàn)出更劇烈的免疫細(xì)胞凋亡。通過測量血清糖皮質(zhì)激素水平，研究人員發(fā)現(xiàn)雄性小鼠在應(yīng)激后釋放的糖皮質(zhì)激素濃度更高，表明該性別差異源于壓力激素釋放水平的不同。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，雄激素對束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素釋放具有正向調(diào)節(jié)作用。摘除睪丸的雄性小鼠，其雄激素釋放受到抑制，束縛應(yīng)激后糖皮質(zhì)激素的釋放量也會顯著降低。而注射雄激素二氫睪酮（DHT）后，HPA軸活動增強(qiáng)，表現(xiàn)為下丘腦神經(jīng)元激活以及糖皮質(zhì)激素釋放增加。由此說明雄激素對于HPA軸的活動具有促進(jìn)作用。
通過免疫熒光染色，研究人員發(fā)現(xiàn)下丘腦中分泌促腎上腺激素釋放激素的神經(jīng)元（CRH神經(jīng)元）表達(dá)雄激素受體（AR），并且DHT能夠激活這些神經(jīng)元。電生理實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，DHT可以增強(qiáng)CRH神經(jīng)的興奮性（圖1）。由此說明，雄激素通過激活A(yù)R+CRH神經(jīng)元來調(diào)節(jié)HPA軸的活動。
圖1.DHT激活CRH神經(jīng)元；DHT：二氫睪酮；ENZA：Enzalutamide，雄激素受體拮抗劑
為了驗(yàn)證CRH神經(jīng)元中AR的作用，研究人員對CRH神經(jīng)元中的AR進(jìn)行了條件性敲除。結(jié)果顯示，在AR條件性敲除的小鼠中，DHT誘導(dǎo)的HPA軸激活受到了抑制，束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞凋亡中的性別差異也被消除，進(jìn)一步證實(shí)了AR+CRH神經(jīng)元在性別差異調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用。
綜上所述，研究發(fā)現(xiàn)束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞凋亡和免疫器官萎縮存在顯著的性別差異，雄性小鼠的免疫系統(tǒng)對于壓力刺激更為敏感。這是由于雄激素通過激活表達(dá)雄激素受體的CRH神經(jīng)元，增強(qiáng)HPA軸的活動，促進(jìn)糖皮質(zhì)激素釋放，進(jìn)而引發(fā)更劇烈的免疫細(xì)胞凋亡（圖2）。該研究揭示了大腦中雄激素信號與免疫抑制之間的聯(lián)系，為壓力反應(yīng)的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控提供了重要見解，也為壓力狀態(tài)下免疫活動的性別差異研究提供了新的思路。
圖2.束縛應(yīng)激誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡的性別差異機(jī)制示意圖
王曉東研究員為論文的通訊作者，王曉東實(shí)驗(yàn)室2019級博士生孟雨桐為論文的第一作者。其他作者還包括曹鵬實(shí)驗(yàn)室2021級博士生李亞寧、博士后谷華婷，王曉東實(shí)驗(yàn)室2022級本科生陳子堯和崔曉陽。研究得到國家自然科學(xué)基金委、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院以及北京生命科學(xué)研究所的資助。
原文鏈接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2426107122
供稿：生物醫(yī)學(xué)交叉研究院
編輯：李華山
審核：郭玲
