清華新聞網(wǎng)4月16日電 纖毛是在真核細(xì)胞表面廣泛分布的一種細(xì)胞器,，作為細(xì)胞的“信號(hào)天線”,，其核心骨架——軸絲微管的精確組裝對(duì)生物感知功能至關(guān)重要。纖毛的核心結(jié)構(gòu)——由微管蛋白構(gòu)成的“軸絲”,，就像建筑鋼筋般支撐整個(gè)纖毛,，但不同區(qū)段的微管組裝方式迥異：靠近基部的中間段是“雙軌結(jié)構(gòu)”（雙聯(lián)體微管），遠(yuǎn)端則退化為“單軌”（單聯(lián)體微管）,。這種結(jié)構(gòu)分化對(duì)纖毛功能至關(guān)重要,，但其分子調(diào)控機(jī)理仍不清楚。
4月9日,，清華大學(xué)生命學(xué)院歐光朔教授實(shí)驗(yàn)室在《美國科學(xué)院院報(bào)》（Proceedings of the National Academy of Sciences,，PNAS）上發(fā)表了題為“α-微管蛋白尾部調(diào)控軸突分化”（Alpha-tubulin tails regulate axoneme differentiation）的研究論文，揭示了α微管蛋白C端尾部在抑制雙聯(lián)微管異常形成中的獨(dú)特作用,，為理解纖毛分化機(jī)制提供了全新視角,。
研究團(tuán)隊(duì)以模式生物線蟲的嗅覺纖毛為對(duì)象，采用基因編輯技術(shù)系統(tǒng)性刪除五個(gè)α和四個(gè)β微管蛋白基因的C端尾部,。通過熒光標(biāo)記和透射電鏡發(fā)現(xiàn),，當(dāng)α微管蛋白失去尾部時(shí)，纖毛遠(yuǎn)端竟異常長出本不該存在的雙聯(lián)體結(jié)構(gòu),；而β微管蛋白的尾巴被剪除后,，這種現(xiàn)象卻未出現(xiàn)。更令人稱奇的是,，當(dāng)兩種微管同時(shí)“斷尾”時(shí),，錯(cuò)誤組裝效率飆升，顯示兩種蛋白的尾部存在協(xié)同調(diào)控機(jī)制,。為破解微觀機(jī)制,，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了分子動(dòng)力學(xué)模擬系統(tǒng)：α微管蛋白的尾部像靈活的警戒線，通過空間位阻阻止B型微管蛋白二聚體錯(cuò)誤附著在A型微管表面,。計(jì)算機(jī)模擬顯示,，尾部缺失后，錯(cuò)誤組裝的能量壁壘顯著降低，相當(dāng)于解除了分子級(jí)的“防錯(cuò)警報(bào)”,。體外重構(gòu)實(shí)驗(yàn)更直觀顯示：含正常α尾部的微管僅形成少量雙聯(lián)體,，而斷尾版本的雙聯(lián)體數(shù)量激增。該研究首次在活體生物中證實(shí)微管蛋白尾部對(duì)軸絲分區(qū)的調(diào)控作用,。
過去認(rèn)為雙聯(lián)體形成主要依賴輔助蛋白調(diào)控,，而新發(fā)現(xiàn)揭示微管蛋白自身就具備主動(dòng)防錯(cuò)能力。這種在進(jìn)化中高度保守的“分子剎車”機(jī)制,，可能解釋了為何人類纖毛疾?。ㄈ绾粑系K、不孕癥）常伴隨微管異常,，為纖毛相關(guān)疾病的治療提供了新的思路,。
圖1.（A）線蟲感覺神經(jīng)纖毛結(jié)構(gòu)示意；（B-C）刪除α微管蛋白尾部導(dǎo)致遠(yuǎn)端段異常生成雙聯(lián)體微管（比例尺：左列200nm,，右列100nm）
清華大學(xué)生命學(xué)院教授歐光朔為論文通訊作者,，生命學(xué)院博士后李明、2019博士生陳哲和2023級(jí)博士生郭正陽為論文共同第一作者,。研究得到清華大學(xué)冷凍電鏡平臺(tái)的技術(shù)支持，以及清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心,、科技部,、國家自然科學(xué)基金委等相關(guān)機(jī)構(gòu)的經(jīng)費(fèi)資助。
論文鏈接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2414731122
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
