清華新聞網(wǎng)4月16日電 纖毛是在真核細胞表面廣泛分布的一種細胞器，作為細胞的“信號天線”，其核心骨架——軸絲微管的精確組裝對生物感知功能至關(guān)重要。纖毛的核心結(jié)構(gòu)——由微管蛋白構(gòu)成的“軸絲”，就像建筑鋼筋般支撐整個纖毛，但不同區(qū)段的微管組裝方式迥異：靠近基部的中間段是“雙軌結(jié)構(gòu)”（雙聯(lián)體微管），遠端則退化為“單軌”（單聯(lián)體微管）。這種結(jié)構(gòu)分化對纖毛功能至關(guān)重要，但其分子調(diào)控機理仍不清楚。
4月9日，清華大學(xué)生命學(xué)院歐光朔教授實驗室在《美國科學(xué)院院報》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）上發(fā)表了題為“α-微管蛋白尾部調(diào)控軸突分化”（Alpha-tubulin tails regulate axoneme differentiation）的研究論文，揭示了α微管蛋白C端尾部在抑制雙聯(lián)微管異常形成中的獨特作用，為理解纖毛分化機制提供了全新視角。
研究團隊以模式生物線蟲的嗅覺纖毛為對象，采用基因編輯技術(shù)系統(tǒng)性刪除五個α和四個β微管蛋白基因的C端尾部。通過熒光標記和透射電鏡發(fā)現(xiàn)，當α微管蛋白失去尾部時，纖毛遠端竟異常長出本不該存在的雙聯(lián)體結(jié)構(gòu)；而β微管蛋白的尾巴被剪除后，這種現(xiàn)象卻未出現(xiàn)。更令人稱奇的是，當兩種微管同時“斷尾”時，錯誤組裝效率飆升，顯示兩種蛋白的尾部存在協(xié)同調(diào)控機制。為破解微觀機制，團隊構(gòu)建了分子動力學(xué)模擬系統(tǒng)：α微管蛋白的尾部像靈活的警戒線，通過空間位阻阻止B型微管蛋白二聚體錯誤附著在A型微管表面。計算機模擬顯示，尾部缺失后，錯誤組裝的能量壁壘顯著降低，相當于解除了分子級的“防錯警報”。體外重構(gòu)實驗更直觀顯示：含正常α尾部的微管僅形成少量雙聯(lián)體，而斷尾版本的雙聯(lián)體數(shù)量激增。該研究首次在活體生物中證實微管蛋白尾部對軸絲分區(qū)的調(diào)控作用。
過去認為雙聯(lián)體形成主要依賴輔助蛋白調(diào)控，而新發(fā)現(xiàn)揭示微管蛋白自身就具備主動防錯能力。這種在進化中高度保守的“分子剎車”機制，可能解釋了為何人類纖毛疾病（如呼吸障礙、不孕癥）常伴隨微管異常，為纖毛相關(guān)疾病的治療提供了新的思路。
圖1.（A）線蟲感覺神經(jīng)纖毛結(jié)構(gòu)示意；（B-C）刪除α微管蛋白尾部導(dǎo)致遠端段異常生成雙聯(lián)體微管（比例尺：左列200nm，右列100nm）
清華大學(xué)生命學(xué)院教授歐光朔為論文通訊作者，生命學(xué)院博士后李明、2019博士生陳哲和2023級博士生郭正陽為論文共同第一作者。研究得到清華大學(xué)冷凍電鏡平臺的技術(shù)支持，以及清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、科技部、國家自然科學(xué)基金委等相關(guān)機構(gòu)的經(jīng)費資助。
論文鏈接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2414731122
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
