清華新聞網(wǎng)5月27日電 人類愛情的產(chǎn)生需要多重因素的完美配合。從人類女性的角度來講，她們的戀愛興趣不僅受社交對象的影響，也可能被自身卵巢激素的周期性變化所調(diào)節(jié)。排卵前后，雌激素高峰常帶來活力與社交欲；黃體晚期，激素撤退則可能讓人更易疲憊、傾向獨(dú)處。
內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）作為高級(jí)皮層中社交網(wǎng)絡(luò)的核心樞紐，與多個(gè)皮層下腦區(qū)廣泛連接，參與社會(huì)認(rèn)知、信息整合、執(zhí)行控制與適應(yīng)性決策等功能。神經(jīng)影像學(xué)研究表明，女性在整個(gè)月經(jīng)周期中，前額葉神經(jīng)活動(dòng)呈周期性波動(dòng)，并與認(rèn)知加工顯著相關(guān)。基于上述證據(jù)，mPFC可能通過整合內(nèi)在激素狀態(tài)與外在社會(huì)線索，以自上而下的方式動(dòng)態(tài)調(diào)控個(gè)體的異性社交興趣。然而，這一潛在的性激素-皮層-行為調(diào)控機(jī)制仍缺乏系統(tǒng)研究，尚屬空白。
5月20日，清華大學(xué)生命學(xué)院、清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院及清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心李坤團(tuán)隊(duì)與美國洛克菲勒大學(xué)納撒尼爾·海因茨（Nathaniel Heintz）團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在《細(xì)胞》（Cell）雜志發(fā)表題為“整合生殖狀態(tài)與社會(huì)線索的社會(huì)性行為調(diào)控機(jī)制”（Integrating reproductive states and social cues in the control of sociosexual behaviors）的研究論文。
該研究聚焦于內(nèi)側(cè)前額葉皮層，鑒定出一類特異表達(dá)Cacna1h的神經(jīng)元群體，作為調(diào)控“戀愛興趣”的關(guān)鍵神經(jīng)單元，能夠混合編碼個(gè)體激素狀態(tài)與社交對象的性別信息，并以性別相反的方式調(diào)控異性社交興趣與性行為。該研究構(gòu)建了一個(gè)兩性差異的前額葉—下丘腦調(diào)控模型，揭示了激素狀態(tài)與社交信息在皮層水平的整合機(jī)制，發(fā)現(xiàn)本能社會(huì)行為的靈活適應(yīng)性依賴于前額葉的自上而下精細(xì)調(diào)控，為深入理解與性別相關(guān)的異性社交障礙提供了理論基礎(chǔ)和潛在干預(yù)靶點(diǎn)。
為探索內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）如何響應(yīng)個(gè)體的內(nèi)在激素狀態(tài)變化，研究團(tuán)隊(duì)通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序系統(tǒng)篩選出一類對動(dòng)情周期高度敏感的神經(jīng)元亞群：第五層錐體束神經(jīng)元（L5_PT）。環(huán)路追蹤與電生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些神經(jīng)元在動(dòng)情期表現(xiàn)出更強(qiáng)興奮性，盡管其靜息膜電位更為超極化，并且這一特征特異存在于投射至下丘腦前核（AHN）的L5神經(jīng)元中。利用翻譯核糖體親和純化（TRAP）技術(shù)，研究人員進(jìn)一步鑒定出驅(qū)動(dòng)這一電生理特性的關(guān)鍵因子——編碼低閾值T型鈣通道，Cav3.2的?Cacna1h?基因。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)也發(fā)現(xiàn)Cacna1h也是L5_PT神經(jīng)元的特征性分子標(biāo)記。綜上，表達(dá)Cacna1h并投射至AHN的L5_PT神經(jīng)元構(gòu)成mPFC中的“動(dòng)情周期感知器”，可能在調(diào)控雌性動(dòng)情周期依賴的異性社交興趣中起到關(guān)鍵作用。
為驗(yàn)證上述假設(shè)，研究團(tuán)隊(duì)通過化學(xué)遺傳學(xué)雙向操縱mPFC內(nèi)Cacna1h陽性神經(jīng)元的活性發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)情期雌性中抑制該神經(jīng)元群，足以將其對雄性的社交興趣降低到類似非動(dòng)情期狀態(tài)；而在非動(dòng)情期雌性中激活這些神經(jīng)元，則顯著增強(qiáng)其對雄性社交偏好和減少對雄性的拒絕行為，呈現(xiàn)出類動(dòng)情期行為。更有趣的是，該神經(jīng)元群還展現(xiàn)出性別特異的調(diào)控模式：若在雄性中抑制該群神經(jīng)元，則會(huì)引發(fā)雄性“求偶狂熱”。這些結(jié)果表明，mPFC內(nèi)Cacna1h陽性神經(jīng)元在調(diào)控性別特異、動(dòng)情周期依賴的異性社交行為中發(fā)揮核心作用——它既是內(nèi)在生理狀態(tài)的“感知器”，更是一套能精準(zhǔn)調(diào)控戀愛興趣的“行為調(diào)節(jié)器”。
更引人注目的是，神經(jīng)解碼結(jié)果顯示該神經(jīng)元群體展現(xiàn)出“雙重編碼”能力。在多種場景中，既能通過動(dòng)態(tài)的神經(jīng)群體活動(dòng)精準(zhǔn)識(shí)別社交對象的性別，還能通過特定細(xì)胞亞群感知自身的激素狀態(tài)。總體而言，mPFC的Cacna1h陽性神經(jīng)元并不僅僅是簡單的信號(hào)中繼站，而是高度復(fù)雜的信息處理單元：它們能同時(shí)感知內(nèi)在激素狀態(tài)、識(shí)別外界社交信息，并將多維度的信息進(jìn)行整合，通過層極化的方式為最終的社會(huì)行為動(dòng)態(tài)選擇提供來自高級(jí)認(rèn)知皮層的精細(xì)調(diào)控。
圖1.mPFCCacna1h陽性神經(jīng)元整合異性信息和內(nèi)在激素狀態(tài)，動(dòng)態(tài)調(diào)控動(dòng)情周期依賴的異性社交行為
那么mPFC的Cacna1h陽性神經(jīng)元是如何精準(zhǔn)感知卵巢激素波動(dòng)，撬動(dòng)“戀愛開關(guān)”的呢？研究人員通過一系列分子實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Cacna1h基因表達(dá)在動(dòng)情期達(dá)到峰值，這種上調(diào)由卵巢激素受體通過轉(zhuǎn)錄激活途徑直接驅(qū)動(dòng)。當(dāng)雌性進(jìn)入動(dòng)情期，Cacna1h基因編碼的T型鈣通道Cav3.2在mPFC的Cacna1h陽性神經(jīng)元中大量表達(dá)。當(dāng)雌性與雄性互動(dòng)時(shí)，大腦釋放的“愛的激素”——催產(chǎn)素會(huì)向這群神經(jīng)元發(fā)出一個(gè)抑制性的信號(hào)，而這種特殊的低閾值T型鈣通道則能在超極化后觸發(fā)強(qiáng)烈的反彈興奮（rebound excitation）活動(dòng)。
這一機(jī)制在雄性中則呈現(xiàn)出“性別反轉(zhuǎn)”特性。雄性mPFC中的Cacna1h陽性神經(jīng)元主要感知雌性信息，但因Cacna1h表達(dá)水平較低，無法誘發(fā)Cav3.2通道介導(dǎo)的反彈興奮電流，從而使該神經(jīng)元群體在異性刺激下表現(xiàn)為抑制性反應(yīng)。這種“抑制調(diào)控”機(jī)制可能從進(jìn)化角度限制雄性的過度求偶行為，平衡能量與繁殖策略。
綜上，該研究揭示前額葉皮層中存在一個(gè)受激素動(dòng)態(tài)調(diào)控的“戀愛開關(guān)”機(jī)制，闡明了Cacna1h陽性神經(jīng)元如何整合個(gè)體的內(nèi)在生殖狀態(tài)與外部社交信息，精準(zhǔn)調(diào)控對異性的社交興趣和行為表現(xiàn)，并具有顯著的性別與狀態(tài)依賴性。
圖2.mPFCCacna1h陽性神經(jīng)元對異性間社交行為的兩性差異調(diào)節(jié)模式
清華大學(xué)生命學(xué)院副教授，清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心研究員李坤與美國洛克菲勒大學(xué)教授納撒尼爾·海因茨為論文共同通訊作者；清華大學(xué)生命學(xué)院博士后王玉平（已出站）、2019級(jí)博士生宋鑫莉、2020級(jí)博士生陳詳茂、2022級(jí)博士生周穎（清華大學(xué)賈曉軒團(tuán)隊(duì)）、2021級(jí)博士生馬冀豪、2024級(jí)博士生張芳、2019級(jí)博士生韋理強(qiáng)為論文共同第一作者。
研究得到國家科技創(chuàng)新2030“腦科學(xué)與類腦研究”重大專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金、清華大學(xué)篤實(shí)專項(xiàng)的資助。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.04.035
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
