清華新聞網5月27日電 近日，清華大學藥學院唐海東課題組研究揭示了WEE1信號通路在調控腫瘤相關樹突狀細胞功能中的重要作用，并為優(yōu)化樹突狀細胞疫苗提供了新的潛在靶點和策略。
癌癥治療一直是醫(yī)學領域的重大挑戰(zhàn)。近年來，免疫療法在癌癥臨床治療中取得了顯著進展，已成為重要的癌癥治療手段，證明了激活的免疫系統(tǒng)能夠有效清除腫瘤細胞。然而，現(xiàn)有的免疫療法僅對少數(shù)患者有效，提示腫瘤內部可能存在阻礙免疫系統(tǒng)識別和清除腫瘤細胞的特定機制。此外，目前的免疫療法主要靶向T細胞。而樹突狀細胞在T細胞活化中發(fā)揮著關鍵作用。然而，目前研究中對腫瘤相關樹突狀細胞的功能調控機制以及如何靶向提高其抗腫瘤功能的了解仍然有限。盡管有多種靶向樹突狀細胞的藥物正在進行臨床試驗，但這些藥物均存在一定的局限性，因此亟需更有效的樹突狀細胞功能調控藥物與策略。
該研究聚焦WEE1信號在腫瘤相關樹突狀細胞中的作用及其機制。研究團隊發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微環(huán)境中，樹突狀細胞的WEE1表達顯著上調，并與DNA損傷密切相關。DNA損傷是腫瘤細胞的常見特征，但其對腫瘤相關的免疫細胞，尤其是腫瘤相關樹突狀細胞的影響尚未充分研究。此外，WEE1作為介導DNA損傷修復的關鍵蛋白，通常被認為是一個在腫瘤細胞中與p53構成合成致死作用的治療靶點，而其在免疫細胞中的功能一直未被研究。在小鼠模型中，研究團隊利用WEE1抑制劑對荷瘤小鼠進行治療，發(fā)現(xiàn)其能夠顯著抑制腫瘤生長，并激活抗腫瘤免疫反應，且這些作用均依賴于樹突狀細胞的功能。進一步的機制研究表明，抑制WEE1信號會導致樹突狀細胞中累積大量DNA損傷。這些損傷的DNA通過激活cGAS/STING信號通路，促進白介素-12和I型干擾素的表達，進而增強樹突狀細胞的功能和機體的抗腫瘤免疫反應。此外，研究還發(fā)現(xiàn)WEE1抑制劑能夠顯著增強樹突狀細胞疫苗的抗腫瘤效力，并與免疫檢查點阻斷療法產生協(xié)同效應。
在腫瘤組織中，樹突狀細胞發(fā)生DNA損傷，并通過激活cGAS/STING信號通路增強其抗腫瘤功能。阻斷WEE1介導的DNA損傷修復途徑可提升DC的抗腫瘤活性
該研究揭示了WEE1信號在調控腫瘤相關樹突狀細胞功能中的重要作用，表明抑制WEE1能夠通過激活cGAS/STING信號通路增強樹突狀細胞的抗腫瘤免疫功能。這一發(fā)現(xiàn)不僅為癌癥免疫治療提供了新的潛在靶點，還為開發(fā)新型聯(lián)合治療策略提供了理論依據(jù)。未來，深入研究WEE1在不同類型腫瘤和治療方案中的作用，有望推動更精準的免疫治療策略的發(fā)展。
相關研究成果以“靶向腫瘤相關樹突狀細胞的WEE1信號通過激活cGAS/STING通路增強抗腫瘤免疫反應”（Targeting WEE1 in tumor-associated dendritic cells potentiates antitumor immunity via the cGAS/STING pathway）為題，于5月20日發(fā)表于《細胞報告》（Cell Reports）。
清華大學藥學院副教授唐海東為論文通訊作者，藥學院2021級博士生吳欣欣為論文第一作者。研究得到國家自然科學基金、科技部重點研發(fā)計劃、北京市自然科學基金、清華大學篤實計劃、清華大學-北京大學生命科學聯(lián)合中心等的支持。
論文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124725005042
供稿：藥學院
編輯：李華山
審核：郭玲
