清華生命學(xué)院管吉松研究組發(fā)文揭示腦中長期記憶的保護機制
清華新聞網(wǎng)3月28日電 3月27日，清華大學(xué)生命學(xué)院研究員管吉松研究組在《自然·神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）在線發(fā)表了題為“神經(jīng)活動誘發(fā)的組蛋白修飾調(diào)控Neurexin-1分子剪切并介導(dǎo)了記憶的保護”（“Activity-induced histone modifications govern Neurexin-1 splicing and memory preservation”)的研究論文。研究組的工作獨立在分子機制層面揭示了哺乳動物腦中記憶保護機制這個困擾研究界多年的難題。腦內(nèi)的神經(jīng)元具有很高的可塑性，即外界信息誘發(fā)的神經(jīng)活動會觸發(fā)腦中神經(jīng)環(huán)路的改變，從而在腦內(nèi)留下記憶印跡，并修改之前的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)存儲信息。這樣，腦中存儲的信息就會常常受到外界新信息輸入的修改，并漸漸丟失。有趣的是，對于某些重要的記憶的內(nèi)容，腦似乎會產(chǎn)生一個“寫保護”機制，使得長期記憶不被丟失。管吉松研究組發(fā)現(xiàn)了學(xué)習(xí)后記憶印跡相關(guān)神經(jīng)元的活動會引起的表觀遺傳修飾，從而在記憶相關(guān)神經(jīng)元中留下長期印跡。這種表觀遺傳改變會通過調(diào)控突觸蛋白的可變剪體，直接調(diào)節(jié)記憶相關(guān)神經(jīng)元的可塑性和連接能力，從而保證長時程記憶的穩(wěn)定性。
普通硬盤的寫保護機制。
記憶是外界刺激通過改變腦內(nèi)神經(jīng)元的連接得以存儲的。然而，用于存儲長時程記憶的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)卻不受外界刺激的影響能夠穩(wěn)定的存在，其背后的機制尚不清楚。過去的研究表明表觀遺傳修飾參與調(diào)控了記憶的形成（encoding），鞏固（consolidation）和再鞏固（re-consolidation）。此外，表觀遺傳修飾被報道通過抑制記憶環(huán)路的可塑性來保持創(chuàng)傷記憶的回憶強度。研究組的研究生丁歆璐、柳三雄通過細胞分選，分離了少量小鼠海馬齒狀回中的記憶相關(guān)細胞。從學(xué)習(xí)后的海馬細胞中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元活動能夠在24小時后引起長時間維持的組蛋白修飾。這種表觀遺傳修飾是一種較為穩(wěn)定的標(biāo)記，它使得一些基因組特定位點的選擇性剪切體發(fā)生長期改變，從而抑制了被激活神經(jīng)元的突觸連接，保護了記憶網(wǎng)絡(luò)中存儲的記憶。
學(xué)習(xí)后小鼠海馬齒狀回中記憶相關(guān)細胞內(nèi)主動發(fā)生的記憶保護機制。
在清華大學(xué)生命學(xué)院、醫(yī)學(xué)院的多個實驗室的幫助下，研究者進一步發(fā)現(xiàn)了從神經(jīng)元激活到膜蛋白剪切體變化的細胞信號通路。他們的研究揭示了神經(jīng)元活動會激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路，從而磷酸化DNA的結(jié)合蛋白p66α。結(jié)合在神經(jīng)軸突連接素1（Nrxn1） 可變剪接位點4的p66α蛋白在磷酸化后招募了表觀遺傳調(diào)控因子HDAC2(組蛋白去乙酰化酶2)和Suv39h1，并建立了抑制性的組蛋白修飾。這個組蛋白微環(huán)境會通過對轉(zhuǎn)錄過程中耦聯(lián)的RNA剪接過程進行調(diào)控，從而形成穩(wěn)定的新剪切異構(gòu)體蛋白。當(dāng)人為干預(yù)這個細胞過程（Suv39h1基因敲除小鼠），使得神經(jīng)元活動誘發(fā)的表觀修飾印跡消失時，小鼠已經(jīng)形成的記憶的穩(wěn)定性下降，容易被新的學(xué)習(xí)內(nèi)容覆蓋。
這項研究指出了腦中長期記憶保護的新機制，為治療伴隨則記憶喪失的阿爾茨海默癥，以及伴隨著頑固性創(chuàng)傷記憶的創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合癥（PTSD）等腦疾病提供了全新的藥物開發(fā)思路。同時，該研究首次揭示了生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在瞬時突觸可塑性調(diào)節(jié)之外的中長期調(diào)控現(xiàn)象，為具有記憶的新型類腦計算神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法的改進提供了新的思路與生物學(xué)證據(jù)。
論文的通訊作者管吉松是清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員。清華大學(xué)生命科學(xué)院聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生項目2012級直博生丁歆璐和生命學(xué)院11級直博生柳三雄為共同第一作者。管吉松研究組同時隸屬于清華大學(xué)國際數(shù)據(jù)集團／麥戈文腦研究所與清華大學(xué)類腦計算研究中心。清華大學(xué)生命學(xué)院頡偉研究組、吳嘉煒研究組和醫(yī)學(xué)院賈怡昌研究組等提供了大量的幫助。課題得到了清華大學(xué)實驗動物中心，細胞生物平臺，蛋白質(zhì)化學(xué)平臺的大力協(xié)助和支持。該研究工作得到了科技部重大基礎(chǔ)研究項目“遺忘的機制研究”的支持。同時，部分研究內(nèi)容受到國家自然科學(xué)基金委面上項目、北京市科技委“科技新星”項目、清華大學(xué)類腦計算研究中心預(yù)研經(jīng)費等的支持。
論文連接：
http://www.nature.com/neuro/index.html
http://www.nature.com/neuro/journal/vaop/ncurrent/full/nn.4536.html
供稿：生命學(xué)院 編輯：華山
