雷錦志：從計算數(shù)學的角度研究癌癥
來源：《中國科學報》2017-02-27 彭科峰
如果能通過我們的深入研究建立起對癌癥演變過程更加完善的模型，我覺得對于癌癥的早期診斷和治療還是會有幫助的。
談到治療和研究癌癥，你會想到什么？是醫(yī)生手中的手術(shù)刀？還是醫(yī)藥學家研發(fā)的特效藥？
很多人沒有想到的是，看似一門基礎(chǔ)學科的數(shù)學，其實對研究癌癥的機理大有幫助。早在2007年，美國知名癌癥學家羅伯特·溫伯格就提出了“用數(shù)學處理癌癥問題”。在他看來，癌癥的發(fā)生發(fā)展過程太過復(fù)雜，借助數(shù)學模型可以幫助生物學家更好地了解影響癌癥演變過程的各種調(diào)控作用之間的關(guān)系，并對復(fù)雜的生物現(xiàn)象提出更加合理的解釋。
清華大學周培源應(yīng)用數(shù)學研究中心雷錦志副研究員，就是國內(nèi)少有的沿著羅伯特·溫伯格的思路，從事計算系統(tǒng)生物學研究，用數(shù)學研究癌癥的學者。在他看來，“國外的計算系統(tǒng)生物學研究已經(jīng)如火如荼，國內(nèi)亟待在這方面加強研究。”
從數(shù)學到生物
數(shù)學，科學研究中最基礎(chǔ)的一門學科。它是很多學科的基礎(chǔ)，是描述科學的語言，也和諸多學科有著千絲萬縷的聯(lián)系。
最開始，雷錦志是一名純粹的數(shù)學工作者。彼時，他在北京航空航天大學從事應(yīng)用數(shù)學研究獲得博士學位，然后在清華大學數(shù)學科學系做博士后。隨著研究的深入，他開始感覺有些困惑，“純數(shù)學的研究強調(diào)內(nèi)在的邏輯關(guān)系，這種對邏輯的嚴格要求有時會阻礙數(shù)學作為科學語言在實際問題中的應(yīng)用，而且也限制了純數(shù)學的研究范圍。我希望能把數(shù)學應(yīng)用到更加具體的學科研究中。”
選擇系統(tǒng)生物學，與著名應(yīng)用數(shù)學大家林家翹先生有關(guān)。系統(tǒng)生物學是研究生物系統(tǒng)組成成分的構(gòu)成與相互關(guān)系的結(jié)構(gòu)、動態(tài)與發(fā)生，以系統(tǒng)論、建模、實驗和計算方法等的整合研究來對生命科學問題進行研究的新興綜合學科。
2002年，林家翹回到母校清華大學，為了推進清華大學應(yīng)用數(shù)學研究，林先生在清華主持創(chuàng)立了“周培源應(yīng)用數(shù)學研究中心”，倡導(dǎo)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)折疊問題的理論研究。
“林先生說，二十世紀的應(yīng)用數(shù)學研究物理，二十一世紀的應(yīng)用數(shù)學應(yīng)該研究生物。”雷錦志說，正是由于林家翹先生的號召，他決定走上數(shù)學和生物學相結(jié)合的道路。
數(shù)學研究癌癥大有可為
那么，數(shù)學到底和治療癌癥有哪些關(guān)系呢？
“系統(tǒng)生物學的核心是生物學的系統(tǒng)論與計算生物學模型的建立。”雷錦志介紹，以往對癌癥發(fā)生機制的研究主要是從生物學的角度來發(fā)現(xiàn)一些現(xiàn)象，缺乏對現(xiàn)象的總結(jié)和背后機理的研究。系統(tǒng)生物學就是要從癌癥發(fā)生的機制方面進行深入研究，“我們不但要能發(fā)現(xiàn)癌癥在諸多階段的一些現(xiàn)象，還要解釋現(xiàn)象背后的原因，根據(jù)我們所觀察到的離散的現(xiàn)象建立起動態(tài)的演變過程。這就需要定量和動態(tài)的思路來思考，需要很強的邏輯能力。”而邏輯和模型正是數(shù)學的特長。
“數(shù)學是一門非常強調(diào)邏輯和理論的學科，我們就是試圖建立各種計算模型，通過模型并結(jié)合實驗數(shù)據(jù)來研究和預(yù)測癌癥發(fā)生發(fā)展的過程。”雷錦志說，癌癥的發(fā)生原因很復(fù)雜，過去有很多發(fā)現(xiàn)從表面看上去很矛盾，但“如果用數(shù)學的思維，從更加深層次的角度去建立模型，或許就能獲得統(tǒng)一的解釋。”
“對我個人而言，我試圖從數(shù)學的角度，來理解癌癥發(fā)生發(fā)展的全過程，這是一個相當復(fù)雜的工作，需要閱讀大量的癌癥研究的論文和對數(shù)據(jù)進行綜合提煉，從中尋找其共性，建立合理的數(shù)學模型。”雷錦志指出，他的工作也往往遭遇別人的誤解。
“數(shù)學怎么研究癌癥？大家關(guān)注的是，你能不能幫助我治療癌癥。我認為，癌癥有其特異性，我畢竟不是醫(yī)生，現(xiàn)在還不能將自己的成果用于直接治療癌癥。但是，如果能通過我們的深入研究建立起對癌癥演變過程更加完善的模型，我覺得對于癌癥的早期診斷和治療還是會有幫助的。”雷錦志說。
亟待更多支持
從數(shù)學轉(zhuǎn)到生物學，雷錦志已經(jīng)在這條路上進行了七八年的深入研究。在國家自然科學基金的大力支持下，他也取得了一些令人矚目的成果。比如，2014年，他在成體干細胞再生的基因與表觀遺傳調(diào)控交叉作用的數(shù)學模型研究方面取得的成果得到國內(nèi)外學者的高度評價。
成體干細胞存在于人體內(nèi)各種可以自我更新的組織器官中，通過自我增生、死亡和分化維持組織的正常生理功能，但是其調(diào)控機制還不清楚。
雷錦志和合作者提出，組織干細胞在自我更新和分化調(diào)控中不僅要維持細胞數(shù)量的穩(wěn)定，還要保證組織中不同干細胞類型（表觀遺傳態(tài)）所占比例（即表觀遺傳態(tài)的分布）的恒定。此外，雷錦志還提出局部最優(yōu)假設(shè)，即假設(shè)經(jīng)過進化過程的選擇所形成的機體調(diào)控機制使得對細胞的分裂、死亡和分化的調(diào)控可以保證組織的整體生理功能達到局部最優(yōu)。根據(jù)這一觀點所建立的數(shù)學模型體現(xiàn)了干細胞再生調(diào)控中基因型與表觀遺傳型調(diào)控之間的交叉耦合，體現(xiàn)了生物過程中局部與整體、短期與長期目標之間的相互關(guān)聯(lián)。此外，通過這個數(shù)學模型的研究也體現(xiàn)了表觀遺傳調(diào)控對于維持體內(nèi)微環(huán)境組分平衡的重要性。
這一理論框架為研究具體類型的干細胞增殖與分化調(diào)控提出了新的研究思路。美國加州大學圣克魯茲分校的馬克·蒙哥教授認為，這一工作為應(yīng)用數(shù)學家提出了新的生物系統(tǒng)的建模方向，并可能為生物學家對群體動力學和干細胞的研究開創(chuàng)新的研究思路。
對于計算系統(tǒng)生物學未來的發(fā)展，雷錦志表示充滿信心。但他也指出，系統(tǒng)生物學在國外發(fā)展很熱，在國內(nèi)發(fā)展還是相對滯后的。這有很多方面的原因。“比如認可度不夠、交叉學科的研究難度大、研究者過于分散、對學生的培養(yǎng)周期長等。”
他進一步指出，計算系統(tǒng)生物學的重點不在計算，而在于定量模型的建立。只有對生物問題進行合理定量化和建立模型，才知道要算什么，才能很好地回答生物學問題。而為了建立好的數(shù)學模型，只有數(shù)學物理知識或者只有生物學知識是不夠的，必須同時掌握生物學和定量科學的知識，通過跨學科的合作來進行科學研究。只有這樣才能準確地提出生物學的問題，并且很好地把生物學問題轉(zhuǎn)化成定量的計算（或者分析）的問題。因此，國內(nèi)需要加大在該領(lǐng)域人才的培養(yǎng)，“在精準醫(yī)療的時代，系統(tǒng)生物學的研究應(yīng)該得到更大的重視和更多的支持。”
編輯：華山
