清華醫(yī)學(xué)院董忠軍課題組報(bào)道一種人類免疫缺陷病的致病機(jī)制

清華新聞網(wǎng)1月9日電 近日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所董忠軍博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》 (Journal of Experimental Medicine)發(fā)表論文“解析淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子結(jié)合蛋白 (SAP)依賴和非依賴的淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子 (SLAM)家族受體信號(hào)調(diào)控自然殺傷T 細(xì)胞 (NKT)發(fā)育和體液免疫應(yīng)答”  (Dissection of SAP-dependent and SAP-independent SLAM family signaling in NKT cell development and humoral immunity)。這是該課題組繼《免疫》 (Immunity) (2012)和《免疫》 (Immunity) (2016)發(fā)表后再次揭示人類免疫缺陷性疾病X連鎖淋巴組織增生綜合征 (XLP)發(fā)病機(jī)制。

淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子結(jié)合蛋白 (SAP)依賴和非依賴淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子 (SLAM)家族受體信號(hào)的免疫調(diào)節(jié)作用。

淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子(SLAM)家族受體具有傳遞淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子結(jié)合蛋白(SAP)依賴和非依賴信號(hào)的能力，淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子(SLAM)家族受體傳遞淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子結(jié)合蛋白(SAP)依賴信號(hào)對(duì)自然殺傷T細(xì)胞(NKT)細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要，淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子(SLAM)家族受體或者淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子結(jié)合蛋白(SAP)缺失均導(dǎo)致自然殺傷T細(xì)胞(NKT)細(xì)胞發(fā)育受阻(左)；淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子結(jié)合蛋白(SAP)依賴的淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子(SLAM)家族受體信號(hào)對(duì)輔助性濾泡T(TFH)細(xì)胞發(fā)育可有可無，但對(duì)于X連鎖淋巴組織增生綜合征(XLP)病人，淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子(SLAM)家族受體轉(zhuǎn)變成抑制性受體，導(dǎo)致輔助性濾泡T(TFH)細(xì)胞發(fā)育受損，體液免疫缺陷(右)。

淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子結(jié)合蛋白(SAP)基因突變導(dǎo)致人類X連鎖淋巴組織增生綜合征(XLP)，表現(xiàn)為多種嚴(yán)重免疫缺陷，如自然殺傷細(xì)胞(NK)功能低下、自然殺傷T細(xì)胞(NKT)發(fā)育受損和無丙種球蛋白血癥等。董忠軍課題組長期致力于X連鎖淋巴組織增生綜合征免疫缺陷機(jī)理研究，曾發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子結(jié)合蛋白(SAP)缺失的自然殺傷細(xì)胞偏向性不能殺傷血液細(xì)胞《自然免疫學(xué)》(Nature Immunology，2009)，發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子結(jié)合蛋白(SAP)調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞活化的雙重機(jī)制《免疫》(Immunity，2012)。通過制備淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子(SLAM)家族受體家族全敲除小鼠，該課題組去年曾發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子(SLAM)家族受體缺陷導(dǎo)致自然殺傷細(xì)胞功能增強(qiáng)，并首次證明淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子(SLAM)家族受體作為自身特異性活化型受體參與自然殺傷細(xì)胞NK細(xì)胞功能獲得 (Immunity, 2016)。

鑒于淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子(SLAM)家族受體冗余性以及偶聯(lián)蛋白家族蛋白的功能復(fù)雜性，偶聯(lián)蛋白缺陷引起的自然殺傷T細(xì)胞(NKT)發(fā)育和輔助性濾泡T(TFH)細(xì)胞分化缺陷的分子機(jī)制仍然不清。最新研究顯示SLAM家族受體缺陷導(dǎo)致自然殺傷T細(xì)胞(NKT)發(fā)育嚴(yán)重受阻，而輔助性濾泡T(TFH)細(xì)胞分化正常，但是淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子(SLAM)家族受體缺失可以完全恢復(fù)淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子結(jié)合蛋白(SAP)缺失所導(dǎo)致的輔助性濾泡T(TFH)細(xì)胞分化阻滯，而對(duì)自然殺傷T細(xì)胞(NKT)發(fā)育的恢復(fù)作用甚微。因此，通過獨(dú)特的動(dòng)物模型，他們?nèi)娼馕龀隽馨图?xì)胞活化信號(hào)分子結(jié)合蛋白(SAP)依賴和非依賴的淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子(SLAM)家族受體信號(hào)對(duì)自然殺傷T細(xì)胞(NKT)發(fā)育和體液免疫的調(diào)控機(jī)制：淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子結(jié)合蛋白(SAP)依賴的淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子(SLAM)家族受體活化信號(hào)在自然殺傷T細(xì)胞(NKT)陽性選擇過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用；淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子結(jié)合蛋白(SAP)不存在時(shí)，淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子(SLAM)家族受體介導(dǎo)淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子結(jié)合蛋白(SAP)非依賴的抑制信號(hào)阻止輔助性濾泡T(TFH)的分化（圖）。該研究將促進(jìn)了解X連鎖淋巴組織增生綜合征病人T細(xì)胞缺陷的分子機(jī)制，為該疾病的治療提供理論依據(jù)。

董忠軍研究員為該文通訊作者，生命科學(xué)聯(lián)合中心博士生陳莎莎，碩士生蔡晨旭和PTN聯(lián)合培養(yǎng)項(xiàng)目博士生李澤華為本文的共同第一作者，清華大學(xué)免疫學(xué)研究所林欣團(tuán)隊(duì)參與合作研究。該研究得到國家基金委、科技部和清華大學(xué)-北京大學(xué)生命聯(lián)合中心經(jīng)費(fèi)支持。

論文鏈接：

http://jem.rupress.org/content/early/2016/12/30/jem.20161312

供稿：醫(yī)學(xué)院 編輯：李華山