清華生命學(xué)院劉萬里課題組在《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)文

報(bào)道與紅斑狼瘡相關(guān)的FcγRIIB-T232之抑制功能缺失的新型分子機(jī)制

清華新聞網(wǎng)11月10日電 11月1日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉萬里課題組在紅斑狼瘡疾病發(fā)病機(jī)制研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，在國(guó)際權(quán)威生物醫(yī)學(xué)期刊《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》（Journal of Experimental Medicine）發(fā)表了名為“狼瘡相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性FcγRIIB-T232穿膜區(qū)構(gòu)象變化導(dǎo)致其側(cè)向布朗運(yùn)動(dòng)速率降低、進(jìn)而導(dǎo)致其抑制性功能喪失的新機(jī)制 （Impairment on the lateral mobility induced by structural changes underlies the functional deficiency of the lupus-associated polymorphism FcγRIIB-T232）的論文，提出了與紅斑狼瘡相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性FcγRIIB-T232的單次穿膜螺旋在細(xì)胞膜內(nèi)傾斜角增大，導(dǎo)致其側(cè)向布朗運(yùn)動(dòng)（二維擴(kuò)散速率）降低，而無法有效發(fā)揮其抑制功能的新機(jī)制。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡在中國(guó)的發(fā)病率為30~70/10萬，對(duì)患者的生存質(zhì)量及壽命造成嚴(yán)重影響。FcγRIIB穿膜區(qū)的單核苷酸多態(tài)性I232T與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的易感性呈正相關(guān)，且此單核苷酸多態(tài)性的次等位基因出現(xiàn)頻率在中國(guó)人群中高達(dá)21.5%-26.9%。劉萬里課題組2014年在《免疫學(xué)雜志》（Journal of Immunology）的工作揭示當(dāng)B淋巴細(xì)胞被抗原-抗體復(fù)合物刺激時(shí)，F(xiàn)cγRIIB-T232喪失阻止B細(xì)胞受體（BCR）微簇體與CD19微簇體在免疫突觸中共定位的能力，因而無法發(fā)揮抑制作用，但是具體的分子機(jī)制未知。

在這項(xiàng)新的研究中，其團(tuán)隊(duì)綜合利用細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)和生物物理學(xué)等不同學(xué)科的交叉優(yōu)勢(shì)，運(yùn)用單分子成像示蹤、超分辨率成像、分子模擬及核磁共振等技術(shù)，從FcγRIIB的穿膜區(qū)單次穿膜螺旋拓?fù)錁?gòu)象及其在細(xì)胞質(zhì)膜上的側(cè)向分子擴(kuò)散速率的新層面提出了I232T的單核苷酸多態(tài)性導(dǎo)致FcγRIIB-T232抑制功能缺失的新機(jī)制。該論文發(fā)現(xiàn)FcγRIIB-T232在細(xì)胞質(zhì)膜表面的擴(kuò)散速率顯著低于FcγRIIB-I232，導(dǎo)致FcγRIIB-T232在免疫活化之啟動(dòng)階段，無法快速有效的擴(kuò)散至被BCR捕捉的抗原抗體復(fù)合物微簇體中與抗體Fc區(qū)結(jié)合（圖一）。分子模擬及核磁共振的結(jié)果表明FcγRIIB-T232穿膜區(qū)在磷脂雙層中呈現(xiàn)更加傾斜的拓?fù)錁?gòu)象，進(jìn)而在分子水平解釋FcγRIIB-T232擴(kuò)散速率為何變慢。該研究通過檢測(cè)FcγRIIB-T232穿膜區(qū)物理性質(zhì)的改變?yōu)槠湟种乒δ苋笔峁┝诵聶C(jī)制。

這一研究成果為微觀分子物理性質(zhì)對(duì)其宏觀病理的發(fā)生發(fā)展提供了新思路，并為FcγRIIB-T232與系統(tǒng)性紅斑性狼瘡易感性正相關(guān)提供了一定的理論解釋，對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病的個(gè)性化治療，疾病進(jìn)展判斷及預(yù)后提供了參考依據(jù)。

劉萬里課題組博士后徐利玲博士是本文的第一作者，共同第一包括：清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生夏夢(mèng)蝶、中科院上海生命科學(xué)研究院生化與細(xì)胞生物學(xué)研究所博士生郭俊、北京大學(xué)人民醫(yī)院副研究員孫曉麟。劉萬里研究員為本文的通訊作者，共同通訊作者包括：清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院龔海鵬研究員、中科院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所許琛琦研究員與北京大學(xué)人民醫(yī)院栗占國(guó)教授。 

圖1.FcγRIIB-I232和FcγRIIB-T232在細(xì)胞質(zhì)膜的差異性側(cè)向分子擴(kuò)散速率影響其生物功能.

劉萬里研究員于2011年12月從美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院完成博士后訓(xùn)練后到清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院組建獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室。其課題組一直致力于使用新型的高速高分辨率的活細(xì)胞單分子熒光成像技術(shù)結(jié)合傳統(tǒng)的免疫學(xué)、生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究手段，對(duì)B淋巴細(xì)胞的免疫活化及相關(guān)疾病的分子機(jī)制進(jìn)行研究。繼2013年和2014年兩度在《免疫學(xué)雜志》，2015年在《生命雜志》（eLife），2015年在《自然通訊》（Nature Communications）和2016年在《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）發(fā)表相關(guān)研究研究后，這一新成果是他對(duì)該領(lǐng)域的又一重要貢獻(xiàn)。該研究由國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、清華大學(xué)免疫學(xué)研究所、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心和國(guó)家博士后基金提供經(jīng)費(fèi)支持。

論文鏈接：http://jem.rupress.org/content/early/2016/10/26/jem.20160528

供稿：生命學(xué)院 編輯：李華山