醫(yī)學(xué)院董忠軍課題組再次揭示自然殺傷細(xì)胞發(fā)育調(diào)控新機(jī)制

清華新聞網(wǎng)9月12日電 9月7日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院董忠軍博士的團(tuán)隊(duì)在NK細(xì)胞發(fā)育調(diào)控領(lǐng)域再次取得進(jìn)展，在《自然》子刊《自然-通訊》（Nature Communications)上發(fā)表題為“NK細(xì)胞早期發(fā)育需要Tsc1抑制IL-15激活的mTORC1活化” （NK cell development requires Tsc1-dependent negative regulation of IL-15-triggered mTORC1activation）的研究論文。該課題組去年曾在《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》（Journal of Experimental Medicine）報(bào)道IL-15通過激活mTOR信號誘導(dǎo)NK細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子E4BP4表達(dá)的正反饋調(diào)節(jié)環(huán)路，而在最新研究成果中他們發(fā)現(xiàn)了一種NK細(xì)胞早期發(fā)育的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。

淋巴細(xì)胞由T、B和自然殺傷（NK）細(xì)胞組成，其中T細(xì)胞和B細(xì)胞屬于獲得性免疫效應(yīng)細(xì)胞。作為體內(nèi)第三大群淋巴細(xì)胞，NK細(xì)胞不表達(dá)抗原特異性TCR或者BCR受體，屬于天然免疫防御細(xì)胞，它們具有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒活性和分泌細(xì)胞因子能力，負(fù)責(zé)清除體內(nèi)“不需要”的異常細(xì)胞，諸如腫瘤細(xì)胞、病原體感染細(xì)胞以及異基因骨髓移植物。此外，NK細(xì)胞還可以通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能，從而影響獲得性免疫免疫反應(yīng)的強(qiáng)度。因此，NK細(xì)胞是體內(nèi)重要的免疫防御細(xì)胞。研究NK細(xì)胞的發(fā)育調(diào)控機(jī)制有助于找到更加有效的方法體外擴(kuò)增NK細(xì)胞，用于臨床治療腫瘤和慢性感染性疾病。

圖1：Tsc1參與早期NK細(xì)胞早期發(fā)育。

NK細(xì)胞缺乏主導(dǎo)其發(fā)育的第一信號（TCR 或者BCR），IL-15及其受體IL-15R傳遞的信號被認(rèn)為是NK細(xì)胞發(fā)育的限速步驟。NK細(xì)胞命運(yùn)決定的第一個(gè)關(guān)鍵步驟就是獲得IL-15受體β鏈，即CD122分子。由于NK細(xì)胞需要高水平的CD122才能保持對IL-15反應(yīng)性， NK細(xì)胞表面CD122水平的維持對于NK細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要。此前研究發(fā)現(xiàn)兩種重要的T-box家族的轉(zhuǎn)錄因子T-bet和Eomes參與這個(gè)過程，然而目前研究界對精確的分子機(jī)制知之甚少。去年該課題組首次揭示IL-15可以通過活化mTOR誘導(dǎo)NK細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子E4BP4，從而找到IL-15-PDK1-mTOR-E4BP4-Eomes-CD122正反饋調(diào)節(jié)環(huán)路在早期NK細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要的作用。NK細(xì)胞通過上述機(jī)制維持其對IL-15的反應(yīng)性，然而這種正反饋環(huán)路勢必會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞持續(xù)。

圖2：Tsc1參與早期NK細(xì)胞早期發(fā)育的具體機(jī)制。

經(jīng)過對能量代謝信號通路的篩選，董忠軍課題組發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞在IL-15刺激的后期會(huì)負(fù)反饋方式上升Tsc1，該蛋白可以通過抑制mTORC1, 從而防止NK發(fā)育過程中過度活化。通過多種NK細(xì)胞發(fā)育階段特異性的基因敲除，他們發(fā)現(xiàn)Tsc1在維持早期NK細(xì)胞的靜息狀態(tài)發(fā)揮重要作用，早期Tsc1丟失將導(dǎo)致過度mTORC1活化，NK細(xì)胞數(shù)目嚴(yán)重下降，Tsc1小鼠不能排斥異基因骨髓移植物以及不能抑制黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移（圖1）。在分子機(jī)制上，他們發(fā)現(xiàn)過度mTORC1活化，NK細(xì)胞喪失了對IL-15誘導(dǎo)的E4BP4表達(dá)，但是IL-15刺激卻導(dǎo)致T-bet的上調(diào)，后者抑制了Eomes的表達(dá)。因此，他們首次發(fā)現(xiàn)Tsc1依賴的負(fù)反饋機(jī)制，通過抑制IL-15誘導(dǎo)的能量代謝，確保NK細(xì)胞在其發(fā)育早期維持合適的IL-15反應(yīng)性（圖2）。

該研究得到國家自然科學(xué)基金委、科技部重大科學(xué)研究計(jì)劃和清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心等經(jīng)費(fèi)資助。清華大學(xué)免疫學(xué)研究所/醫(yī)學(xué)院董忠軍博士為本文通訊作者，曾在醫(yī)學(xué)院做博士后工作的楊美香為第一作者，清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心常在博士、武漢體育學(xué)院王松教授以及中國科技大學(xué)田志剛教授參與了本研究。　

文章鏈接：http://www.nature.com/articles/ncomms12730

                                                           供稿：醫(yī)學(xué)院 編輯：李華山