倪建泉等在《自然·通訊》在線發(fā)文揭示組蛋白H1調(diào)控生殖干細(xì)胞自我更新機制

　　清華新聞網(wǎng)11月20日電 11月19日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院倪建泉課題組在《自然·通訊》（Nature Communications）在線發(fā)表了題為《組蛋白H1通過介導(dǎo)H4K16的表觀修飾來調(diào)控生殖干細(xì)胞的自我更新》（Histone H1-mediated epigenetic regulation controls germline stem cell self-renewal by modulating H4K16 acetylation）的研究論文，通過大量的遺傳學(xué)操作和免疫熒光分析，首次在個體水平證實組蛋白H1和MOF競爭性調(diào)節(jié)H4K16乙酰化水平，抑制生殖干細(xì)胞分化和卵巢腫瘤形成。

　　果蠅卵巢是研究干細(xì)胞自我調(diào)控、干細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞相互作用最好的材料之一。由于組蛋白H1與核心組蛋白一起，形成串聯(lián)的多拷貝、高表達(dá)基因族，因此很難獲得其突變體，也不能通過傳統(tǒng)基因干擾方法調(diào)控其表達(dá)。為了研究H1在生殖干細(xì)胞中的功能，倪建泉實驗室研發(fā)了新一代條件性轉(zhuǎn)基因干擾技術(shù)，可有效和特異地調(diào)節(jié)H1表達(dá)水平。研究發(fā)現(xiàn): 1.在生殖干細(xì)胞中，H1的敲低會導(dǎo)致生殖干細(xì)胞丟失，而在其基質(zhì)細(xì)胞中敲低H1會引起生殖干細(xì)胞分化缺陷，形成卵巢腫瘤；2.H1抑制生殖干細(xì)胞最重要的分化因子bam；3.H1選擇性調(diào)控H4K16乙酰化；4.過表達(dá)H4K16乙酰化酶MOF，導(dǎo)致生殖干細(xì)胞數(shù)量下降，而引入非乙酰化形式H4R16，干細(xì)胞數(shù)目升高，說明H1敲低引起的表型與H4K16乙酰化相關(guān)；5.通過干擾MOF來降低H4K16乙酰化水平，可以挽救由于H1敲低引起的干細(xì)胞丟失和卵巢腫瘤生成 （見下圖）。鑒于H1和H4蛋白在從果蠅到人的不同物種之間都是高度保守的，這個機制很可能適用于其它物種的生殖干細(xì)胞調(diào)控。

卡通圖顯示果蠅的卵巢管頂端結(jié)構(gòu)一部分。H1和MOF協(xié)同控制H4K16乙酰化水平，進(jìn)而通過下游分化因子bam維持正常干細(xì)胞數(shù)目。TF, terminal filament cell; CC, cap cell; EC, escort cell; SS, spectrosome; GSC, germline stem cells.

　　清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院2012級博士生孫錦，博士后許江等為本文的并列第一作者，生殖干細(xì)胞方面的研究工作由倪建泉實驗室完成，唾腺染色體的制備與染色由孫方霖實驗室完成，倪建泉教授和同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院孫方霖教授為本文的共同通訊作者。

　　倪建泉實驗室主要通過實驗室研發(fā)的新技術(shù)研究表觀遺傳因子在腫瘤發(fā)生中的作用，實驗室擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的轉(zhuǎn)基因果蠅資源庫為世界四大資源庫之一。其研發(fā)的三代轉(zhuǎn)基因RNAi技術(shù)、CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)已經(jīng)在全球的各科研單位廣泛應(yīng)用。該研究由國家自然科學(xué)基金委、科技部973、支撐計劃和清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的經(jīng)費支持。

　　文章鏈接：http://www.nature.com/ncomms/2015/151119/ncomms9856/pdf/ncomms9856.pdf

供稿：醫(yī)學(xué)院  編輯：文 杰