清華大學(xué)柴繼杰研究組在《自然-結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)》發(fā)文
揭示先天免疫模式識(shí)別受體TLR13特異識(shí)別單鏈RNA的分子機(jī)制
清華新聞網(wǎng)9月8日電 8月31日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院柴繼杰研究組與王宏偉研究組、王佳偉研究組以及美國德克薩斯A&M大學(xué)（Texas A&M University）的Dekai Zhang研究組合作在 《自然--結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)》（Nature Structural & Molecular Biology）發(fā)表題為《TLR13特異識(shí)別單鏈RNA的分子機(jī)制》（Structural basis for specific recognition of single-stranded RNA by Toll-like receptor 13）的研究論文，揭示了動(dòng)物先天免疫重要模式識(shí)別受體TLR13與細(xì)菌核糖體RNA復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，并通過生化功能研究揭示了TLR13序列與構(gòu)象共同依賴的特異識(shí)別單鏈RNA的分子機(jī)制。
圖示（A）TLR13-ssRNA 晶體結(jié)構(gòu)；（B）TLR13特異識(shí)別ssRNA；
（C）TLR13-ssRNA 電鏡結(jié)構(gòu)；（D）病毒RNA誘導(dǎo)TLR13免疫激活
先免疫系統(tǒng)存在于所有多細(xì)胞動(dòng)物中，是機(jī)體最古老的抗感染機(jī)制之一。先天免疫在病原體入侵后能迅速被激活，形成防御病原體入侵的第一道防線。Toll-like receptor（TLR）是先天免疫系統(tǒng)中重要的一類模式識(shí)別受體，同時(shí)也是連接先天免疫與適應(yīng)性免疫的橋梁。TLR是位于細(xì)胞膜表面的單次跨膜蛋白，能夠廣泛的識(shí)別入侵病原菌相關(guān)聯(lián)的模式分子（PAMP），如細(xì)菌和真菌的細(xì)胞壁成分、細(xì)菌脂蛋白、細(xì)菌和病毒的核酸組分，從而激活機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。TLR與多種疾病包括炎癥、自身免疫疾病以及腫瘤發(fā)生等密切相關(guān)。TLR13作為哺乳動(dòng)物TLR的家族成員，可以識(shí)別來自細(xì)菌23S核糖體(rRNA)上的一段保守序列，而該序列恰是一些抗生素的結(jié)合位點(diǎn)。目前人們對(duì)TLR13如何特異識(shí)別rRNA并引起免疫激活的機(jī)制尚不清楚。
柴繼杰研究組與王宏偉研究組、王佳偉研究組共同合作，通過X射線晶體衍射與冷凍電鏡兩種方法的結(jié)合解析了TLR13-ssRNA復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)顯示ssRNA的堿基向外伸展與TLR13受體表面的氨基酸特異結(jié)合，同時(shí)單鏈RNA還呈現(xiàn)出了類似莖環(huán)結(jié)構(gòu)的構(gòu)象，這種構(gòu)象對(duì)于TLR13的特異識(shí)別是必須的。這種序列與構(gòu)象共同依賴的特異識(shí)別RNA的機(jī)制，在TLR家族中尚屬首次發(fā)現(xiàn)。有意思的是，復(fù)合物中RNA構(gòu)象與細(xì)菌核糖體中RNA構(gòu)象截然不同，提示了TLR13可能識(shí)別其他種類的單鏈RNA。于是，柴繼杰研究組通過研究發(fā)現(xiàn)水皰性口炎病毒的一段保守的RNA序列也可能激活TLR13，并通過與美國Texas A&M University的Dekai Zhang研究組合作驗(yàn)證了這一結(jié)論。這一研究結(jié)果也證明了TLR13不僅可以識(shí)別細(xì)菌核糖體RNA，還可以識(shí)別病毒來源的單鏈RNA。
該研究詳細(xì)闡釋了TLR13序列與構(gòu)象共同依賴的特異識(shí)別單鏈RNA并引起同源二聚化激活的分子機(jī)制，為更好地理解和研究TLR識(shí)別機(jī)制以及動(dòng)物新的免疫識(shí)別模式提供了重要線索。同時(shí)也為通過X射線晶體衍射與冷凍電鏡相結(jié)合的方法解決結(jié)構(gòu)生物學(xué)問題提供了范例。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2013級(jí)博士生宋文、2012級(jí)博士生王家以及韓志富博士為共同第一作者；清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院柴繼杰教授、王宏偉教授以及王佳偉研究員為本論文的通訊作者；清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生張賀橋、王偉光，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院范仕龍博士，鄭州大學(xué)常俊標(biāo)教授也參與了部分工作。本研究獲得了科技部、國家自然科學(xué)基金委以及生命科學(xué)聯(lián)合中心的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：http://www.nature.com/nsmb/journal/vaop/ncurrent/full/nsmb.3080.html
供稿：生命學(xué)院 編輯：田心
