施一公于《自然》首次揭示γ－分泌酶的原子分辨率結(jié)構(gòu)
來(lái)源：新華網(wǎng) 2015-8-19 張漫子
清華大學(xué)施一公研究團(tuán)隊(duì)18日在《自然》在線發(fā)表了題為《人源γ－分泌酶的原子分辨率結(jié)構(gòu)》的文章，揭示了分辨率高達(dá)3.4埃的人體γ－分泌酶的電鏡結(jié)構(gòu)，為理解老年癡呆癥發(fā)病機(jī)理提供重要基礎(chǔ)。
據(jù)介紹，此研究結(jié)果的意義在于首次展示了γ－分泌酶的原子分辨率結(jié)構(gòu)，并在結(jié)構(gòu)信息的基礎(chǔ)上分析了γ－分泌酶中催化亞基PS1上的致病性的突變，對(duì)更進(jìn)一步了解γ－分泌酶切割底物的機(jī)制、研究阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)理具有重要意義，也為開發(fā)治療阿爾茨海默癥的高效藥物提供分子基礎(chǔ)。
阿爾茨海默癥屬于神經(jīng)退行性疾病，又稱老年癡呆癥，臨床表現(xiàn)為腦組織切片中出現(xiàn)淀粉樣斑塊，神經(jīng)元逐漸死亡，認(rèn)知和記憶能力受損，病人逐漸喪失獨(dú)立生活能力，最后腦功能嚴(yán)重受損直至死亡。我國(guó)目前患該病人口高達(dá)500萬(wàn)，由于預(yù)治手段不足、缺乏特效藥物，該病有發(fā)病年齡提前、發(fā)病人數(shù)增加的趨勢(shì)，然而其發(fā)病機(jī)理卻有待揭示。
目前研究已知β－淀粉樣沉淀是該病的標(biāo)志性癥狀之一，而β－淀粉樣沉淀的產(chǎn)生是ＡPP蛋白經(jīng)過(guò)一系列蛋白酶切割產(chǎn)生的短肽聚集而來(lái)。在此切割過(guò)程中，最關(guān)鍵的蛋白酶是γ－分泌酶。
2006年，施一公將阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)理作為研究方向，確定其中主要環(huán)節(jié)為解析γ－分泌酶的高分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了突變體的致病機(jī)理。
2012年12月，施一公研究團(tuán)隊(duì)在《自然》報(bào)道PS1細(xì)菌同源蛋白PSH的晶體結(jié)構(gòu)，在結(jié)構(gòu)上初步分析了在阿爾茨海默癥病人中發(fā)現(xiàn)的PS1突變位點(diǎn)；2014年6月，其與英國(guó)MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室白曉晨等人合作在《自然》報(bào)道了分辨率為4.5埃的γ－分泌酶復(fù)合物電鏡結(jié)構(gòu)；2015年3月，于《美國(guó)科學(xué)院院刊》報(bào)道PS1的細(xì)菌同源蛋白PSH具有與γ－分泌酶類似的底物切割活性，并解析該抑制劑與PSH的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。
