清華大學(xué)在抗MERS冠狀病毒人源抗體研究中取得重大進展
清華新聞網(wǎng)6月14日電 中東呼吸系統(tǒng)綜合征（MERS）冠狀病毒是2012年在中東地區(qū)首先發(fā)現(xiàn)的一種新型冠狀病毒，與2003年發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重急性呼吸道綜合征（SARS）冠狀病毒同屬于β冠狀病毒。該病毒近期由一名來華的韓國人傳入我國，并引起了國內(nèi)相關(guān)部門的高度關(guān)注。從2013年初MERS冠狀病毒在中東和歐洲地區(qū)流行初期，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授和生命科學(xué)學(xué)院王新泉教授帶領(lǐng)的科研團隊（圖1）就在國內(nèi)率先開展了針對MERS冠狀病毒的研究工作，為研發(fā)抗MERS冠狀病毒的藥物和疫苗奠定了堅實的基礎(chǔ)。
圖1 張林琦教授和王新泉教授的研究團隊。
到目前為止，在臨床上還沒有針對MERS冠狀病毒的特異性治療藥物和預(yù)防性疫苗。科研團隊首先利用蛋白質(zhì)晶體學(xué)方法，解析了MERS冠狀病毒膜蛋白的受體結(jié)合域與人受體DPP4胞外結(jié)構(gòu)域復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，揭示了MERS冠狀病毒侵染細胞的分子機制，并進一步篩選獲得兩株針對MERS冠狀病毒高中和能力的全人源單克隆抗體MERS-4和MERS-27，可高效抑制MERS冠狀病毒的感染和傳播。其作用機理主要是通過阻斷細胞表面受體與病毒的受體結(jié)合域相互作用。通過深入的結(jié)構(gòu)和功能分析，課題組揭示兩株抗體識別病毒表面膜蛋白不同的表位，聯(lián)合使用這兩種抗體，可以顯著提高抗病毒的協(xié)同性和廣譜性。
該系列研究成果分別于2013年7月9日與2014年4月30日在《細胞研究》（Cell Research）和美國《科學(xué)》子刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》(Science Translational Medicine）發(fā)表，論文題目分別為Structure of MERS-CoV spike receptor- binding domain complexed with human receptor DPP4（MERS冠狀病毒表面S蛋白與人受體二肽基肽酶4復(fù)合物結(jié)構(gòu)）與Potent Neutralization of MERS-CoV by Human Neutralizing Monoclonal Antibodies to the Viral Spike Glycoprotein（針對MERS冠狀病毒表面S蛋白的人源高效的中和抗體）。
國際著名病毒學(xué)家Albert Osterhaus和Bart Haagmans博士在同期《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的“研究亮點”欄目中，高度評價了該科研團隊的研究成果，認為“其研發(fā)的具有中和活性的人源單克隆抗體在MERS冠狀病毒的預(yù)防和治療中將發(fā)揮重要的作用”（圖2）“全人源抗體庫和篩選技術(shù)，不僅僅適用于抗MERS冠狀病毒的抗體研發(fā)，也為研發(fā)抗其他傳染性病原體的抗體，提供了關(guān)鍵的平臺技術(shù)和手段”。
圖2 抗MERS冠狀病毒中和抗體的作用機制。
自2013年底開始，課題組又專注于第二代抗MERS冠狀病毒的人源單克隆抗體MERS-4s的研究，并取得了重大進展。目前的研究進展中，不僅保持了原有抗體的高親和力和中和活性，而且抗體表達量有望提高10倍，為進一步開展動物實驗和臨床應(yīng)用奠定了堅實的基礎(chǔ)。
同時，課題組還將MERS-4s和MERS-27兩株抗體進一步優(yōu)化，正在構(gòu)建表達雙特異性抗體。雙特異性抗體不僅具有高效的中和活性，同時還能夠中和病毒突變株，其性能在抗病毒廣譜性方面將得到顯著的提高。
張林琦教授和王新泉教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊，正在全力推進人源單克隆抗體以及表位疫苗的動物實驗和臨床研究，盡快為高危人群和感染者提供一條快速有效的抗MERS冠狀病毒預(yù)防和治療措施，有效阻斷MERS冠狀病毒在我國和世界的進一步傳播。
附 相關(guān)文獻鏈接：
http://stm.sciencemag.org/content/6/234/234ra59.full-text.pdf+html
http://stm.sciencemag.org/content/6/235/235fs19.full
http://www.nature.com/cr/journal/v23/n8/full/cr201392a.html
http://www.nature.com/cr/journal/v23/n9/full/cr2013108a.html
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S004268221400453X
供稿：醫(yī)學(xué)院 編輯：襄樺 蕾蕾
