研究發(fā)現(xiàn)新型組蛋白乙酰化閱讀器
為靶向小分子藥物開發(fā)奠定基礎(chǔ)
來源：中國科學(xué)報(bào) 2014-12-15 黃辛
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院李海濤研究團(tuán)隊(duì)在最新研究中，發(fā)現(xiàn)了一種新型組蛋白乙酰化閱讀器——YEATS結(jié)構(gòu)域，揭開了組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)錄調(diào)控研究新篇章。相關(guān)研究成果已發(fā)表于《細(xì)胞》。
據(jù)介紹，真核生物基因組DNA是以染色質(zhì)形式存在的。其中，組蛋白翻譯后修飾被認(rèn)為構(gòu)成一類超越基因序列的“組蛋白密碼”，控制著遺傳信息的組織層次及其在染色質(zhì)層面的解讀。組蛋白賴氨酸乙酰化是研究最早的一類組蛋白修飾，與基因活化關(guān)系密切，但很長一段時(shí)間內(nèi)溴域是唯一一個(gè)為人所知的乙酰化組蛋白閱讀器，數(shù)個(gè)溴域靶向的一類新藥已處于臨床試驗(yàn)階段。因此，發(fā)現(xiàn)新型乙酰化組蛋白閱讀器一直是表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。
李海濤等利用上海光源生物大分子晶體學(xué)線站，解析了2.3埃分辨率的AF9蛋白YEATS結(jié)構(gòu)域與組蛋白H3K9ac修飾多肽復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，闡釋了該結(jié)構(gòu)域特異修飾的分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，該結(jié)構(gòu)代表了一種全新折疊類型的組蛋白閱讀器。
AF9基因和MLL基因的融合是導(dǎo)致人類急性髓細(xì)胞白血病以及急性淋巴性白血病等疾病的驅(qū)動(dòng)性因素。進(jìn)一步的細(xì)胞生物學(xué)和功能基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人AF9與H3K9ac修飾在全基因組水平有強(qiáng)烈的共定位，并且調(diào)控了一些細(xì)胞增殖分化基因的表達(dá)；同時(shí)，研究首次表明AF9通過識別組蛋白H3K9乙酰化修飾，促進(jìn)了組蛋白H3K79甲基化的共沉積和基因活化，揭示出一種新型組蛋白修飾交叉會(huì)話機(jī)制，體現(xiàn)了真核生物表觀遺傳調(diào)控的復(fù)雜和精密性。
專家表示，這項(xiàng)研究成果不僅揭示了組蛋白乙酰化調(diào)控和人類疾病與健康的關(guān)系，也為后續(xù)YEATS結(jié)構(gòu)域靶向的小分子藥物開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。
