醫(yī)學(xué)院向燁課題組在《分子細(xì)胞》發(fā)文揭示細(xì)胞代謝影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)新機(jī)制
清華新聞網(wǎng)9月10日電 9月4日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究員向燁研究組在《Molecular Cell》雜志上在線(xiàn)發(fā)表題為Structural biochemistry of a Vibrio cholerae dinucleotide cyclase reveals cyclase activity regulation by folates（霍亂弧菌環(huán)二核苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)生物化學(xué)研究揭示葉酸類(lèi)分子對(duì)環(huán)化酶活性的調(diào)節(jié)）研究論文。該論文揭示了細(xì)胞代謝與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)之間的內(nèi)在聯(lián)系，在分子層面闡明了細(xì)胞代謝影響信號(hào)傳導(dǎo)的一種新方式。
圖為葉酸類(lèi)代謝因子對(duì)環(huán)二核苷酸合成酶活性調(diào)節(jié)示意圖。
環(huán)二核苷酸第二信使分子（c-di-AMP、c-di-GMP和c-GAMP）是在信號(hào)傳導(dǎo)途徑中發(fā)揮重要中介作用的小分子物質(zhì)，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)它們?cè)谔烊幻庖咝盘?hào)通路中發(fā)揮著重要作用。病原菌霍亂弧菌編碼一種能夠合成所有三種環(huán)二核苷酸的核苷酸環(huán)化酶DncV，序列比對(duì)顯示DncV類(lèi)環(huán)化酶在腸道病原菌中廣泛存在。
向燁研究組研究報(bào)道了霍亂核苷酸環(huán)化酶DncV及其與底物復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，基于結(jié)構(gòu)闡明了DncV能合成三種不同環(huán)二核苷酸的分子機(jī)理。在DncV結(jié)構(gòu)研究中，研究組同時(shí)意外發(fā)現(xiàn)一個(gè)類(lèi)似葉酸的小分子結(jié)合在酶底物結(jié)合口袋的背面。這個(gè)經(jīng)結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)的小分子通過(guò)質(zhì)譜分析后確定為5甲基四氫葉酸（5MTHF）或?yàn)閹в袃蓚€(gè)谷氨酸的5甲基四氫葉酸（5MTHFGLU2），其中5MTHFGLU2占多數(shù)。參與5MTHFGLU2結(jié)合的蛋白殘基在DncV類(lèi)酶中高度保守。后續(xù)生化實(shí)驗(yàn)證實(shí)葉酸類(lèi)小分子對(duì)DncV的酶活有抑制作用。同時(shí)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)當(dāng)細(xì)菌中葉酸合成途徑被藥物阻斷后，環(huán)二核苷酸的合成量成倍增加。這些研究表明葉酸類(lèi)分子有調(diào)節(jié)病原菌環(huán)二核苷酸類(lèi)第二信使合成酶的生物活性。
葉酸及其衍生物是無(wú)論低等還是高等生物所需的重要細(xì)胞代謝因子。葉酸的缺乏可引起多種疾病包括痢疾。在人體內(nèi)的病原菌可能因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)缺乏改變其葉酸合成，進(jìn)而影響環(huán)二核苷酸類(lèi)第二信使的合成，最終可影響病原菌的致病性及天然免疫反應(yīng)。審稿人評(píng)論該研究是通過(guò)結(jié)構(gòu)原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)新型生物學(xué)通路的典型代表。
該工作由清華大學(xué)、山東大學(xué)及中國(guó)CDC傳染病預(yù)防控制所合作完成。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究助理王麗君、博士生劉雪、山東大學(xué)副教授朱德裕、博士生尚桂軍及朱敬為本論文的共同第一作者。作者還包括清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張敬仁教授、研究助理王雷、中國(guó)CDC傳染病預(yù)防控制所闞飆研究員和山東大學(xué)博士生盧德芬。本論文的通訊作者為向燁研究員。工作獲得了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、清華啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)、山東省自然科學(xué)基金及上海同步輻射的大力支持。
論文鏈接：http://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(14)00634-0
供稿：醫(yī)學(xué)院 編輯：襄樺 學(xué)生編輯：長(zhǎng)松
